| 摘要 | 第1-7页 |
| ABSTRACT | 第7-10页 |
| 一、研究背景与研究目的 | 第10-29页 |
| (一) 研究背景 | 第10-27页 |
| 1. 病毒和病毒感染性疾病 | 第10-14页 |
| 2. 抗病毒药物的研究现状 | 第14-17页 |
| 3. 抗病毒研究的新热点——细胞机制抗病毒 | 第17-22页 |
| 4. HsP90抑制剂——广谱抗病毒抗生素格尔德霉素 | 第22-27页 |
| (二) 研究目的 | 第27-29页 |
| 1、格尔德霉素衍生物的合成 | 第28页 |
| 2、目标化合物抗病毒活性及毒性研究 | 第28页 |
| 3、目标化合物理化性质研究 | 第28页 |
| 4、目标化合物药代性质研究 | 第28-29页 |
| 5、格尔德霉素衍生物抗病毒构效关系探讨 | 第29页 |
| 二、研究内容与方法 | 第29-47页 |
| (一) 合成路线设计 | 第29-42页 |
| 1. 17位小分子烷基胺取代的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第30-31页 |
| 2. 17位连有核苷的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第31-33页 |
| 3. 17位连有氨基酸的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第33-34页 |
| 4. 17位乙二胺"桥链"的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第34-35页 |
| 5. 17位连有糖残基(包括多羟基侧链)的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第35-39页 |
| 6. 17位含有希夫碱结构的格尔德霉素衍生物合成路线 | 第39-41页 |
| 7. 17、19位双取代格尔德霉素衍生物合成路线 | 第41-42页 |
| (二) 抗病毒活性及毒性测定 | 第42页 |
| (三) 理化性质考察 | 第42-47页 |
| 1. 衍生物的溶解性 | 第42-43页 |
| 2. 衍生物的脂水分配系数 | 第43-45页 |
| 3. 衍生物溶液的光稳定性 | 第45-47页 |
| (四) 药代动力学考察 | 第47页 |
| 1. HPLC法考察A5单剂量口服给药的药代动力学性质 | 第47页 |
| 2. LC-MS/MS法考察A16单剂量口服给药的药代动力学性质 | 第47页 |
| 三、研究结果 | 第47-98页 |
| (一) 目标化合物合成 | 第47-70页 |
| 1. 17位小分子烷基胺取代的格尔德霉素衍生物 | 第47-50页 |
| 2. 17位连有核苷的格尔德霉素衍生物 | 第50-56页 |
| 3. 17位连有氨基酸及肽链的格尔德霉素衍生物 | 第56-59页 |
| 4. 17位乙二胺"桥链"的格尔德霉素衍生物 | 第59-60页 |
| 5. 17位连有糖残基(包括多羟基侧链)的格尔德霉素衍生物 | 第60-67页 |
| 6. 17位含有希夫碱结构的格尔德霉素衍生物 | 第67-69页 |
| 7. 17,19双取代格尔德霉素衍生物 | 第69-70页 |
| (二) 抗病毒活性及毒性测定结果 | 第70-81页 |
| 1. 抗病毒活性结果 | 第70-78页 |
| ·体外抗病毒活性 | 第70-76页 |
| ·衍生物体内抗病毒活性 | 第76-78页 |
| 2.毒性研究结果 | 第78-81页 |
| ·对Hela、MT-4、CEM、2.2.15、VERO和GS4.3细胞毒性实验 | 第78-80页 |
| ·小鼠腹腔注射给药急性毒性实验 | 第80-81页 |
| (三) 理化性质考察结果 | 第81-90页 |
| 1. 样品溶解性测定结果 | 第81-82页 |
| 2. 合成化合物脂水分配系数测定结果 | 第82-86页 |
| ·摇瓶法测定化合物脂水分配系数 | 第82-83页 |
| ·HPLC法评价化合物的脂水分配系数 | 第83页 |
| ·计算机模拟估算化合物的脂水分布 | 第83-84页 |
| ·测定结果的比较 | 第84-86页 |
| 3. 衍生物溶液的光稳定性考察结果 | 第86-90页 |
| ·A5溶液120分钟光稳定性考察结果 | 第86-87页 |
| ·A16溶液120分钟光稳定性考察结果 | 第87页 |
| ·5天光稳定性考察结果 | 第87-88页 |
| ·格尔德霉素及其衍生物A5和A16的溶液光稳定性比较 | 第88-90页 |
| (四) 药代动力学实验结果 | 第90-98页 |
| 1. HPLC法考察A5单剂量口服给药的药代动力学性质 | 第90-94页 |
| 2. LC-MS/MS法考察A16单剂量口服给药的药代动力学性质 | 第94-98页 |
| 四、讨论 | 第98-104页 |
| 五、化学合成实验部分 | 第104-150页 |
| 主要参考文献 | 第150-154页 |
| 附录 | 第154-250页 |
| 附录一 部分化合物图谱 | 第154-233页 |
| 附录二 | 第233-236页 |
| 附录三 | 第236-241页 |
| 附录四 | 第241-246页 |
| 附录五 缩略语对照表 | 第246-247页 |
| 附录六 发表文章及申请专利情况 | 第247-249页 |
| 附录七 致谢 | 第249-250页 |
| 附录八 | 第250页 |
