| 中文摘要 | 第6-8页 |
| Abstract | 第8-9页 |
| 第一章 文献综述 | 第13-26页 |
| 1.1 复杂疾病的遗传学研究 | 第13-15页 |
| 1.1.1 基因组学与复杂疾病 | 第13-14页 |
| 1.1.2 生物信息学与复杂疾病 | 第14-15页 |
| 1.2 骨质疏松症(Osteoporosis,OP) | 第15-19页 |
| 1.2.1 骨质疏松症 | 第15-16页 |
| 1.2.2 骨质疏松症的遗传学研究 | 第16-19页 |
| 1.3 SOST基因 | 第19-25页 |
| 1.3.1 SOST基因的结构和功能 | 第19-20页 |
| 1.3.2 SOST基因的表达调控 | 第20-22页 |
| 1.3.3 SOST基因与人类疾病 | 第22-23页 |
| 1.3.4 SOST基因参与调节骨代谢的信号途径 | 第23-24页 |
| 1.3.5 SOST的临床应用 | 第24-25页 |
| 1.4 本研究的目的和意义 | 第25-26页 |
| 第二章 骨质疏松症GWAS关联基因和SNP的计算分析 | 第26-43页 |
| 2.1 前言 | 第26-27页 |
| 2.2 材料与方法 | 第27-30页 |
| 2.2.1 计算分析软件 | 第27-28页 |
| 2.2.2 骨质疏松症GWAS关联SNP和基因的获得 | 第28页 |
| 2.2.3 骨质疏松症GWAS lead SNP关联的proxy SNP | 第28页 |
| 2.2.4 SNP的保守性分析 | 第28页 |
| 2.2.5 GWAS SNP和proxy SNP的RegulomeDB功能注释 | 第28页 |
| 2.2.6 lncRNA有关SNP的鉴定及其对lncRNA与miRNA互作的影响分析 | 第28-29页 |
| 2.2.7 SNP对miRNA-mRNA互作的影响 | 第29页 |
| 2.2.8 SNP的远距离互作 | 第29页 |
| 2.2.9 SNP对蛋白磷酸化的影响 | 第29页 |
| 2.2.10 基因的GO富集分析 | 第29页 |
| 2.2.11 基因的信号通路富集分析 | 第29页 |
| 2.2.12 蛋白互作网络分析 | 第29-30页 |
| 2.2.13 统计分析 | 第30页 |
| 2.3 结果与分析 | 第30-38页 |
| 2.3.1 SNP和基因的获得 | 第30页 |
| 2.3.2 GWAS lead SNP的保守性 | 第30-31页 |
| 2.3.3 RegulomeDB功能注释 | 第31-32页 |
| 2.3.4 lncRNA相关SNP及其对lncRNA与miRNA互作的影响 | 第32-33页 |
| 2.3.5 SNP的远距离互作 | 第33页 |
| 2.3.6 GWAS lead SNP及proxy SNP对miRNA-mRNA互作的影响 | 第33-34页 |
| 2.3.7 SNP对蛋白磷酸化的影响 | 第34-35页 |
| 2.3.8 基因的GO富集 | 第35-37页 |
| 2.3.9 信号通路富集分析 | 第37页 |
| 2.3.10 hub蛋白的鉴定 | 第37-38页 |
| 2.4 讨论 | 第38-43页 |
| 第三章 SOST基因rs1230399的功能研究 | 第43-62页 |
| 3.1 前言 | 第43-44页 |
| 3.2 材料与方法 | 第44-53页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第44-45页 |
| 3.2.2 雌激素和PTH刺激调节FOXA1的表达 | 第45-46页 |
| 3.2.3 构建rs1230399片段重组载体 | 第46-47页 |
| 3.2.4 构建FOXA1的shRNA干扰载体 | 第47-48页 |
| 3.2.5 质粒的提取 | 第48页 |
| 3.2.6 细胞转染 | 第48-49页 |
| 3.2.7 双荧光素酶活性检测 | 第49页 |
| 3.2.8 Pull down实验 | 第49-50页 |
| 3.2.9 q-PCR | 第50页 |
| 3.2.10 蛋白质免疫印迹(Western Blot) | 第50-51页 |
| 3.2.11 检测rs1230399在细胞株中的基因型 | 第51-52页 |
| 3.2.12 FOXA1过表达重组载体的构建 | 第52-53页 |
| 3.2.13 数据统计与分析 | 第53页 |
| 3.3 结果与分析 | 第53-60页 |
| 3.3.1 rs1230399转录丰度的差异 | 第53-55页 |
| 3.3.2 FOXA1与rs1230399等位基因T和C结合差异 | 第55-57页 |
| 3.3.3 Saos-2、U-20S和293T细胞株中rs1230399的基因型 | 第57页 |
| 3.3.4 FOXA1对SOST基因表达的影响 | 第57-58页 |
| 3.3.5 雌激素和甲状旁腺激素对FOXA1的调节作用 | 第58-59页 |
| 3.3.6 不同转染试剂对Saos-2细胞的转染效果比较 | 第59-60页 |
| 3.4 讨论 | 第60-62页 |
| 第四章 结论 | 第62-63页 |
| 参考文献 | 第63-77页 |
| 附录一 骨质疏松症GWAS文献 | 第77-78页 |
| 附录二 GWAS SNP的功能注释 | 第78-90页 |
| 附录三 骨质疏松症易感基因GO分析结果(David) | 第90-91页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 | 第91-92页 |
| 致谢 | 第92页 |
