摘要 | 第7-9页 |
Abstract | 第9-11页 |
1 绪论 | 第17-25页 |
1.1 质子泵抑制剂 | 第17-18页 |
1.1.1 质子泵抑制剂的作用机制 | 第17-18页 |
1.1.2 质子泵抑制剂的不良反应 | 第18页 |
1.2 可逆型质子泵抑制剂及有关药物 | 第18-19页 |
1.2.1 可逆性质子泵抑制剂的作用机制 | 第18-19页 |
1.2.2 RPPIs类药物 | 第19页 |
1.3 富马酸沃诺拉赞的概况 | 第19-23页 |
1.3.1 富马酸沃诺拉赞的作用机制 | 第20页 |
1.3.2 富马酸沃诺拉赞的药效学 | 第20-21页 |
1.3.3 富马酸沃诺拉赞的药代动力学 | 第21-23页 |
1.3.4 富马酸沃诺拉赞的特点和优势 | 第23页 |
1.4 本研究的目的及主要内容 | 第23-25页 |
2 富马酸沃诺拉赞的合成工艺研究 | 第25-47页 |
2.1 富马酸沃诺拉赞的合成路线综述 | 第25-29页 |
2.1.1 富马酸沃诺拉赞的逆合成分析 | 第25页 |
2.1.2 富马酸沃诺拉赞合成路线分析 | 第25-26页 |
2.1.3 富马酸沃诺拉赞中间体(3)的合成路线综述 | 第26-29页 |
2.2 富马酸沃诺拉赞的合成路线确定 | 第29-30页 |
2.3 实验结果与讨论 | 第30-45页 |
2.3.1 [2-(2-氟苯基)2氧代乙基]丙二腈(13)的合成 | 第30-32页 |
2.3.2 2-氯5(2-氟苯基)-1H-吡咯3腈(14)的合成 | 第32-35页 |
2.3.3 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3腈(15)的合成 | 第35页 |
2.3.4 5-(2-氟苯基)吡咯3甲醛(3)的合成 | 第35-37页 |
2.3.5 5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)-1H-吡咯3甲醛(25)的合成 | 第37-40页 |
2.3.6 5-(2-氟苯基)-N-甲基1(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3甲胺富马酸盐(1)的合成 | 第40-45页 |
2.3.7 富马酸沃诺拉赞(1)的精制 | 第45页 |
2.4 富马酸沃诺拉赞的结构确证 | 第45-47页 |
2.4.1 物理性质 | 第45页 |
2.4.2 质谱确证 | 第45-46页 |
2.4.3 核磁共振 | 第46-47页 |
3 富马酸沃诺拉赞有关物质的合成 | 第47-59页 |
3.1 有关物质概述 | 第47页 |
3.2 富马酸沃诺拉赞有关物质的来源分析及合成 | 第47-57页 |
3.2.1 原料中有关物质检测及合成 | 第48-53页 |
3.2.2 工艺路线中有关物质检测及合成 | 第53-57页 |
3.3 富马酸沃诺拉赞合成研究及有关物质合成小结 | 第57-59页 |
4 富马酸沃诺拉赞新合成路线研究 | 第59-69页 |
4.1 新合成路线的意义 | 第59页 |
4.2 新合成路线设计 | 第59-61页 |
4.2.1 路线一 | 第59-60页 |
4.2.2 路线二 | 第60页 |
4.2.3 路线筛选和确定 | 第60-61页 |
4.3 实验结果与讨论 | 第61-69页 |
4.3.1 2-氰基4(2-氟苯基)4氧代丁酸乙酯(9)的合成 | 第61页 |
4.3.2 2-氯5(2-氟苯基)-1H-吡咯3羧酸乙酯(10)的合成 | 第61-62页 |
4.3.3 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3羧酸乙酯(11)的合成 | 第62-64页 |
4.3.4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3甲酸(E)的合成 | 第64-65页 |
4.3.5 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-N-甲基3酰胺(26)的合成 | 第65页 |
4.3.6 5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)吡咯-N-甲基3酰胺(31)的合成 | 第65-66页 |
4.3.7 5-(2-氟苯基)-N-甲基1(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3甲胺富马酸盐(1)的合成 | 第66-68页 |
4.3.8 小结 | 第68-69页 |
5 质量标准研究和分析方法验证 | 第69-89页 |
5.1 对照品、样品及仪器 | 第69页 |
5.2 理化性质 | 第69-71页 |
5.2.1 外观 | 第69页 |
5.2.2 溶解度 | 第69-70页 |
5.2.3 熔点试验 | 第70-71页 |
5.3 鉴别 | 第71-73页 |
5.3.1 高效液相色谱法 | 第71页 |
5.3.2 红外光谱法 | 第71-73页 |
5.4 检查 | 第73-84页 |
5.4.1 有关物质 | 第73-80页 |
5.4.2 水分 | 第80-81页 |
5.4.3 残留溶剂检查 | 第81-84页 |
5.5 含量测定 | 第84-88页 |
5.5.1 色谱条件 | 第84-85页 |
5.5.2 含量测定方法验证 | 第85-87页 |
5.5.3 含量测定结果 | 第87-88页 |
5.6 小结 | 第88-89页 |
6 实验部分 | 第89-97页 |
6.1 富马酸沃诺拉赞的合成工艺优化 | 第89-91页 |
6.1.1 2-溴代邻氟苯乙酮(7) | 第89页 |
6.1.2 [2-(2-氟苯基)2氧代乙基]丙二腈(13) | 第89页 |
6.1.3 2-氯5(2-氟苯基)-1H-吡咯3腈(14) | 第89页 |
6.1.4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3腈(15) | 第89-90页 |
6.1.5 5-(2-氟苯基)吡咯3甲醛(3) | 第90页 |
6.1.6 5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)-1H-吡咯3甲醛(25) | 第90页 |
6.1.7 5-(2-氟苯基)-N-甲基1(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3甲胺富马酸盐(1) | 第90-91页 |
6.2 富马酸沃诺拉赞有关物质合成 | 第91-93页 |
6.2.1 二[2-(2-氟苯基)2氧代乙基]丙二腈(A) | 第91页 |
6.2.2 富马酸二[5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)-1H-吡咯3甲基]甲胺(B) | 第91页 |
6.2.3 2-氨基5(2-氟苯基)-呋喃3腈(C) | 第91-92页 |
6.2.4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3甲醇(D) | 第92页 |
6.2.5 5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)-1H-吡咯3甲醇(F) | 第92页 |
6.2.6 富马酸 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3甲胺(G) | 第92-93页 |
6.2.7 富马酸二[5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3甲基]甲胺(H) | 第93页 |
6.3 富马酸沃诺拉赞新合成路线研究 | 第93-97页 |
6.3.1 2-氯5(2-氟苯基)-1H-吡咯3羧酸乙酯 (10) | 第93-94页 |
6.3.2 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3羧酸乙酯(11) | 第94页 |
6.3.3 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯3甲酸(E) | 第94-95页 |
6.3.4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-N-甲基3酰胺(26) | 第95页 |
6.3.5 5-(2-氟苯基)1(吡啶3磺酰基)吡咯-N-甲基3酰胺(31) | 第95页 |
6.3.6 5-(2-氟苯基)-N-甲基1(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3甲胺富马酸盐(1) | 第95-97页 |
全文总结 | 第97-99页 |
参考文献 | 第99-103页 |
对进一步工作的设想和建议 | 第103-105页 |
攻读学位期间发表的学术论文和专利申请 | 第105-107页 |
致谢 | 第107-109页 |
附图 | 第109-133页 |