| 摘要 | 第1-5页 |
| Abstract | 第5-14页 |
| 第1章 引言 | 第14-32页 |
| ·II 型糖尿病的病理特征 | 第14-16页 |
| ·胰岛素抵抗 | 第15页 |
| ·胰岛素抵抗的发生 | 第15页 |
| ·导致胰岛素抵抗的因素 | 第15页 |
| ·胰岛β细胞功能和数量的缺失 | 第15-16页 |
| ·胰岛淀粉样沉淀所涉及的蛋白 | 第16-24页 |
| ·ApoE | 第17-18页 |
| ·hIAPP | 第18-24页 |
| ·hIAPP 的表达 | 第18-20页 |
| ·hIAPP 的生理功能 | 第20页 |
| ·hIAPP 的代谢 | 第20-21页 |
| ·hIAPP 的聚集 | 第21-23页 |
| ·hIAPP 的毒性 | 第23-24页 |
| ·II 型糖尿病药物研究现状 | 第24-30页 |
| ·口服降糖类药物 | 第24-26页 |
| ·促胰岛素分泌类药物 | 第24-25页 |
| ·胰岛素抵抗改善药物 | 第25页 |
| ·降低葡萄糖释放类药物 | 第25页 |
| ·新型降糖药物 | 第25-26页 |
| ·以hIAPP 为靶点的抑制剂 | 第26-30页 |
| ·多肽及其类似物 | 第26-27页 |
| ·芳香类小分子 | 第27-29页 |
| ·天然产物 | 第29-30页 |
| ·II 型糖尿病药物研究缺陷及存在问题 | 第30-31页 |
| ·本论文研究内容 | 第31-32页 |
| 第2章 抑制剂的设计与合成 | 第32-40页 |
| ·本章引论 | 第32页 |
| ·抑制剂的设计 | 第32-34页 |
| ·“识别-切割”策略 | 第32-33页 |
| ·识别基团的选择 | 第33页 |
| ·切割基团的选择 | 第33页 |
| ·抑制剂的结构 | 第33-34页 |
| ·抑制剂的合成 | 第34-39页 |
| ·主要仪器与试剂 | 第34-35页 |
| ·Boc_3-cyclen-COOH 的合成 | 第35-36页 |
| ·I_1 的合成 | 第36-38页 |
| ·Wang 树脂活化偶联 | 第37页 |
| ·氨基酸偶联 | 第37-38页 |
| ·I_1 从树脂上切除 | 第38页 |
| ·I_1 的分离纯化 | 第38页 |
| ·I_1-Cu(II)的制备 | 第38-39页 |
| ·本章小结 | 第39-40页 |
| 第3章 I_1-Cu(II)对hIAPP 细胞毒性的抑制作用 | 第40-49页 |
| ·本章引论 | 第40页 |
| ·实验部分 | 第40-45页 |
| ·仪器、试剂及样品配制 | 第40-41页 |
| ·实验原理及方法 | 第41-45页 |
| ·细胞活力测定 | 第41-42页 |
| ·细胞凋亡检测 | 第42-45页 |
| ·实验结果 | 第45-47页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 细胞毒性的影响 | 第45页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 诱导的细胞凋亡的影响 | 第45-47页 |
| ·本章讨论 | 第47页 |
| ·本章小结 | 第47-49页 |
| 第4章 I_1-Cu(II)对hIAPP 聚集过程的影响 | 第49-64页 |
| ·本章引论 | 第49页 |
| ·实验部分 | 第49-55页 |
| ·仪器、试剂及样品配制 | 第49-50页 |
| ·实验原理及方法 | 第50-55页 |
| ·蛋白质交联 | 第50-51页 |
| ·蛋白质含量的凝胶电泳法检测 | 第51页 |
| ·多肽聚集的ThT 荧光检测 | 第51-52页 |
| ·聚集形态的电镜检测 | 第52-53页 |
| ·聚集体含量的静态光散射检测 | 第53-54页 |
| ·细胞活力测定 | 第54-55页 |
| ·实验结果 | 第55-61页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 二聚体形成的影响 | 第55-56页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 聚集的影响 | 第56-57页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 聚集形貌的影响 | 第57-58页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 聚集体含量的影响 | 第58-59页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 聚集的逆转作用 | 第59-60页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 损伤细胞的保护作用 | 第60-61页 |
| ·本章讨论 | 第61-63页 |
| ·本章小结 | 第63-64页 |
| 第5章 I_1-Cu(II)对hIAPP 的切割作用 | 第64-72页 |
| ·本章引论 | 第64页 |
| ·实验方法 | 第64-68页 |
| ·仪器、试剂及样品配制 | 第64-65页 |
| ·实验原理及方法 | 第65-68页 |
| ·蛋白质含量的凝胶电泳法检测 | 第65页 |
| ·多肽聚集的ThT 荧光法检测 | 第65页 |
| ·蛋白分子质量的MALDI-TOF/MS 法检测 | 第65-68页 |
| ·实验结果 | 第68-71页 |
| ·I_1-Cu(II)降低hIAPP 含量 | 第68-69页 |
| ·I_1-Cu(II)切割hIAPP 为片断 | 第69-71页 |
| ·本章讨论 | 第71页 |
| ·本章小结 | 第71-72页 |
| 第6章 I_1 对hIAPP-Cu 相互作用的影响 | 第72-80页 |
| ·本章引论 | 第72-73页 |
| ·实验方法 | 第73-76页 |
| ·仪器、试剂及样品配制 | 第73-74页 |
| ·实验原理及方法 | 第74-76页 |
| ·H_2O_2 生成量测定 | 第74-75页 |
| ·细胞活力测定 | 第75-76页 |
| ·实验结果 | 第76-78页 |
| ·I_1 抑制hIAPP-Cu 介导的H_2O_2 的生成 | 第76-77页 |
| ·I_1 和 11-Cu（II）可修复被hIAPP-Cu 损伤的细胞 | 第77-78页 |
| ·本章讨论 | 第78-79页 |
| ·本章小结 | 第79-80页 |
| 第7章 I_1-Cu(II)抑制hIAPP 机制初探 | 第80-94页 |
| ·本章引论 | 第80-81页 |
| ·实验方法 | 第81-83页 |
| ·仪器、试剂及样品配制 | 第81-82页 |
| ·实验原理及方法 | 第82-83页 |
| ·抑制剂类似物的合成 | 第82-83页 |
| ·多肽聚集的ThT 荧光检测 | 第83页 |
| ·聚集形态的透射电镜检测 | 第83页 |
| ·蛋白分子质量的 MALDI-TOF/MS 检测 | 第83页 |
| ·蛋白质含量的凝胶电泳法检测 | 第83页 |
| ·实验结果 | 第83-92页 |
| ·识别基团与切割基团共价连接的重要性 | 第83-85页 |
| ·cyclen 与 Cu2+配位对切割作用的影响 | 第85-88页 |
| ·识别基团对干扰hIAPP 聚集的作用 | 第88-90页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 作用的特异性 | 第90-91页 |
| ·I_1-Cu(II)对hIAPP 抑制与切割的关系 | 第91-92页 |
| ·本章讨论 | 第92-93页 |
| ·本章小结 | 第93-94页 |
| 结论 | 第94-96页 |
| 参考文献 | 第96-109页 |
| 致谢 | 第109-110页 |
| 附录A：谱图信息 | 第110-114页 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果 | 第114-116页 |
