| 中文摘要 | 第1-14页 |
| ABSTRACT | 第14-18页 |
| 常用英文缩写词汇 | 第18-20页 |
| 第一部分 文献综述 | 第20-33页 |
| 第一章 恒河猴川西亚种生物学特性背景数据建立及在新药评估中的应用研究进展 | 第20-33页 |
| 1 恒河猴生物学特性背景数据研究进展 | 第20-22页 |
| ·恒河猴自然习性和社会行为特点 | 第20-21页 |
| ·恒河猴是社会性动物 | 第21页 |
| ·恒河猴觅食行为特点 | 第21页 |
| ·恒河猴具有理毛社交行为和情感反应性差别特点 | 第21页 |
| ·恒河猴的运动和探索行为 | 第21页 |
| ·恒河猴实验动物化研究进展 | 第21-22页 |
| ·恒河猴背景数据研究进展 | 第22页 |
| 2 恒河猴模型核苷类药物线粒体毒性研究进展 | 第22-29页 |
| ·核苷类似物药物临床不良反应特点 | 第23-25页 |
| ·乳酸性酸中毒 | 第24页 |
| ·肝病 | 第24-25页 |
| ·胰腺炎 | 第25页 |
| ·骨骼肌病和神经性肌病 | 第25页 |
| ·脂肪营养障碍 | 第25页 |
| ·国内外核苷类药物临床前线粒体毒性研究现状 | 第25-29页 |
| 3. 恒河猴2型糖尿病模型动物研究进展 | 第29-31页 |
| ·2型糖尿病临床特征 | 第29页 |
| ·2型糖尿病临床早期诊断、预防和治疗研究领域关注热点 | 第29-30页 |
| ·非人灵长类2型糖尿病特征 | 第30-31页 |
| 4 展望 | 第31-33页 |
| 第二部分 实验研究 | 第33-149页 |
| 第二章 恒河猴川西亚种部分生物学特性背景数据研究 | 第33-49页 |
| 1 恒河猴川西亚种人工繁育 | 第33-35页 |
| ·野外引种 | 第33页 |
| ·进场接收程序 | 第33-34页 |
| ·选种和繁育方式 | 第34页 |
| ·繁育设施 | 第34页 |
| ·群养笼舍 | 第34页 |
| ·单笼饲养管理环境条件 | 第34页 |
| ·饲料 | 第34-35页 |
| ·饮用水 | 第35页 |
| 2 生物学特性背景数据分析 | 第35-37页 |
| ·生长特性测定 | 第35页 |
| ·动物 | 第35页 |
| ·仪器 | 第35页 |
| ·方法 | 第35页 |
| ·人工饲养及驯化对血清生化各指标影响 | 第35-36页 |
| ·目的 | 第35页 |
| ·动物选择 | 第35-36页 |
| ·采血方法 | 第36页 |
| ·检测指标 | 第36页 |
| ·仪器 | 第36页 |
| ·采血方式变化对血凝数据的影响 | 第36页 |
| ·动物选择 | 第36页 |
| ·方法 | 第36页 |
| ·数据的统计解析 | 第36-37页 |
| 3 试验结果 | 第37-47页 |
| ·种群建立和生长繁育 | 第37页 |
| ·生长特性测定结果 | 第37-43页 |
| ·人工饲养及驯化对血清生化指标影响 | 第43-46页 |
| ·不同采血方式对血凝数据的影响 | 第46-47页 |
| 4 讨论 | 第47-48页 |
| 5.小结 | 第48-49页 |
| 第三章 恒河猴川西亚种静脉注射美他卡韦3月重复毒性研究 | 第49-96页 |
| 1 试验材料 | 第50-51页 |
| ·实验动物及饲养管理 | 第50-51页 |
| ·供试品及对照品 | 第51页 |
| 2 试验方法 | 第51-52页 |
| ·给药途径及方法 | 第51页 |
| ·动物分组及识别 | 第51-52页 |
| 3 试验操作 | 第52-57页 |
| ·一般症状观察 | 第52页 |
| ·体重测定 | 第52页 |
| ·进食量测定 | 第52-53页 |
| ·体检 | 第53页 |
| ·心电图测定 | 第53页 |
| ·眼底检查 | 第53页 |
| ·体温检查 | 第53页 |
| ·尿检查 | 第53页 |
| ·采血 | 第53-54页 |
| ·血液学检查 | 第54页 |
| ·血液生化 | 第54-55页 |
| ·免疫学检查 | 第55-57页 |
| ·血清中总IgG检测 | 第55-56页 |
| ·T细胞亚群CD4~+/CD8~+/CD3~+、CD8~+/CD28~+的检测 | 第56页 |
| ·外周血淋巴细胞转化实验(MTT实验) | 第56页 |
| ·淋巴细胞体外产生γ—干扰素的测定 | 第56-57页 |
| ·骨髓细胞计数 | 第57页 |
| 4 数据统计 | 第57页 |
| 5 试验结果 | 第57-67页 |
| ·对一般活动状况及摄食量的影响 | 第57页 |
| ·对体重的影响 | 第57页 |
| ·对体温的影响 | 第57-58页 |
| ·对心电图各项参数的影响 | 第58页 |
| ·对眼底的影响 | 第58-59页 |
| ·对尿生化的影响 | 第59页 |
| ·对血液学的影响 | 第59-60页 |
| ·对血液生化指标的影响 | 第60页 |
| ·免疫毒性分析 | 第60-66页 |
| ·血清总IgG检测结果及分析 | 第60-62页 |
| ·血清IFN-r检测结果及分析 | 第62-63页 |
| ·对外周血T淋巴细胞亚群的影响 | 第63-66页 |
| ·对外周血淋巴细胞转化试验检测结果及分析 | 第66页 |
| ·对骨髓检查指标的影响 | 第66-67页 |
| 6. 讨论 | 第67-69页 |
| 7 小结 | 第69-96页 |
| 第四章 采用HepG2细胞模型研究美他卡韦线粒体毒性和验证实验猴模型敏感性 | 第96-133页 |
| 1. 细胞生物学相关实验 | 第97-107页 |
| ·试验材料 | 第97-98页 |
| ·受试药物 | 第97页 |
| ·细胞株 | 第97-98页 |
| ·细胞培养基及其相关试剂 | 第98页 |
| ·药物浓度设置及理由 | 第98-99页 |
| ·试验方法 | 第99-107页 |
| ·美他卡韦、阿德福韦酯和齐多夫定对HepG2细胞增殖抑制试验 | 第99页 |
| ·美他卡韦、阿德福韦酯和齐多夫定对HepG2细胞乳酸产生水平的影响 | 第99-100页 |
| ·透射电镜观察美他卡韦、阿德福韦酯和齐多夫定对线粒体结构的影响 | 第100页 |
| ·美他卡韦、阿德福韦酯和齐多夫定对HepG2细胞线粒体呼吸链酶活性的影响 | 第100-107页 |
| ·HepG2细胞线粒体提取 | 第101页 |
| ·线粒体的融解 | 第101-102页 |
| ·线粒体蛋白含量的测定 | 第102-104页 |
| ·线粒体呼吸链复合体Ⅰ(NADH—CoQ还原酶)活性测定 | 第104-105页 |
| ·线粒体呼吸链复合体Ⅱ(琥珀酸—CoQ还原酶)活性测定 | 第105页 |
| ·线粒体呼吸链复合体Ⅲ(CoQ—细胞色素C还原酶)活性测定 | 第105-107页 |
| ·线粒体呼吸链复合体Ⅳ(细胞色素C氧化酶)活性测定 | 第107页 |
| 2 mtDNA含量的测定相关实验内容 | 第107-115页 |
| ·总DNA提取 | 第108-109页 |
| ·试验材料 | 第108页 |
| ·试验试剂 | 第108页 |
| ·试验仪器 | 第108页 |
| ·方法 | 第108-109页 |
| ·含线粒体Cyt-b基因的定量测定 | 第109-112页 |
| ·PCR扩增Cyt-b基因 | 第109-110页 |
| ·PCR产物琼脂糖凝胶电泳及电泳条带回收 | 第110页 |
| ·核酸浓度测定 | 第110-111页 |
| ·Real-Time PCR扩增线粒体Cytb基因条件的优化 | 第111页 |
| ·Real-Time PCR对样品线粒体Cyt-b基因的定量 | 第111-112页 |
| ·含Actin基因的定量测定 | 第112-115页 |
| ·PCR扩增Actin基因 | 第112-113页 |
| ·PCR产物琼脂糖凝胶电泳及电泳条带回收 | 第113-114页 |
| ·核酸浓度测定 | 第114页 |
| ·Real-Time PCR扩增线粒体Actin基因条件的优化 | 第114-115页 |
| ·Real-Time PCR对样品线粒体Actin基因的定量 | 第115页 |
| 3 统计分析 | 第115-116页 |
| 4 结果 | 第116-123页 |
| ·对HepG2细胞增殖抑制试验 | 第116-117页 |
| ·对HepG2细胞乳酸产生水平的影响 | 第117-119页 |
| ·透射电镜观察不同药物对HepG2细胞线粒体结构的影响结果 | 第119-120页 |
| ·对HepG2细胞线粒体呼吸链酶活性的影响结果 | 第120-122页 |
| ·美他卡韦、阿德福韦酯和齐多夫定对HepG2细胞线粒体DNA含量的影响 | 第122-123页 |
| 5 讨论 | 第123-133页 |
| 第五章 恒河猴川西亚种(M.m.lasiotis)2型糖尿病临床特征与人T2DM比较研究 | 第133-149页 |
| 1. 试验材料 | 第134页 |
| ·实验动物及饲养 | 第134页 |
| ·仪器 | 第134页 |
| 2 试验方法 | 第134-136页 |
| ·体重和体重指数(BMI)检查 | 第134-135页 |
| ·空腹血糖(FPG)、空腹血浆胰岛素(FPI)和糖化血红蛋白检查 | 第135页 |
| ·静脉注射葡萄糖耐受试验(Intravenous glucose tolerance test) | 第135-136页 |
| ·口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT) | 第136页 |
| 3. 数据分析 | 第136页 |
| 4. 结果 | 第136-144页 |
| ·恒河猴(M.m.lasiotis)喂食高脂饲料24月对空腹血糖(FPG)影响 | 第136-139页 |
| ·IVGTT试验结果分析 | 第139-141页 |
| ·IVGTT-葡萄糖试验分析糖耐量损伤(IGT) | 第139页 |
| ·IVGTT试验分析餐后胰岛素分泌敏感性 | 第139-141页 |
| ·肥胖与胰岛素分泌量相关性分析 | 第141-142页 |
| ·恒河猴(M.m.lasiotis)喂食高脂饲料24月对糖化血红蛋白水平(HbA1c)影响分析 | 第142-143页 |
| ·慢性高血糖症T2DM猴临床表征 | 第143-144页 |
| 5 讨论 | 第144-147页 |
| ·肥胖和老年与2型糖尿病风险 | 第144-145页 |
| ·2型糖尿病发展进程中空服血糖值的变化 | 第145页 |
| ·IGT和IFG与患T2DM风险增加有关 | 第145-146页 |
| ·2型糖尿病与胰岛素分泌及敏感性相关性 | 第146页 |
| ·2型糖尿病发展进程中HbA1c值变化 | 第146-147页 |
| ·后续研究方向 | 第147页 |
| 6. 小结 | 第147-149页 |
| 结论 | 第149-151页 |
| 参考文献 | 第151-162页 |
| 致谢 | 第162-163页 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 | 第163页 |
