| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-9页 |
| 第一章 绪论：分子模拟技术及其在生物领域的应用 | 第13-29页 |
| 1.1 分子模拟技术的发展和应用 | 第13-14页 |
| 1.2 常用的分子模拟技术 | 第14-24页 |
| 1.2.1 同源建模 | 第14-16页 |
| 1.2.2 分子对接 | 第16-19页 |
| 1.2.3 分子力场 | 第19-21页 |
| 1.2.4 分子动力学模拟 | 第21-24页 |
| 1.3 通道蛋白的分子动力学模拟 | 第24-29页 |
| 第二章 流感病毒质子通道M2 的研究背景综述 | 第29-45页 |
| 2.1 A型流感病毒的组成以及其感染过程 | 第29-31页 |
| 2.2 M2 质子通道的生物学功能 | 第31页 |
| 2.3 M2 通道跨膜结构域的高级结构 | 第31-36页 |
| 2.4 PDB数据库中的M2 通道结构 | 第36-43页 |
| 2.4.1 M2 通道结构对生理环境的敏感性 | 第36-37页 |
| 2.4.2 PDB数据库中现有的M2 通道结构的比较 | 第37-40页 |
| 2.4.3 Ser31 残基在不同结构中位置的差别 | 第40-41页 |
| 2.4.4 C端两性螺旋的结构 | 第41-43页 |
| 2.5 本文M2 通道研究内容简介 | 第43-45页 |
| 第三章 M2 通道抑制剂的分子机制的模拟研究 | 第45-67页 |
| 3.1 引言 | 第45-48页 |
| 3.1.1 M2 通道与抑制剂相互作用的研究现状 | 第45-48页 |
| 3.1.2 本章内容简介 | 第48页 |
| 3.2 模拟方法 | 第48-55页 |
| 3.2.1 模拟体系的构建 | 第48-50页 |
| 3.2.2 动力学模拟的参数设置 | 第50-52页 |
| 3.2.3 两个结合位点的自由能计算 | 第52-54页 |
| 3.2.4 使用不同力场计算自由能 | 第54页 |
| 3.2.5 数据分析方法 | 第54-55页 |
| 3.3 实验结果与讨论：两个位点的常规分子动力学模拟 | 第55-59页 |
| 3.3.1 药物结合对通道半径的影响 | 第55-57页 |
| 3.3.2 P-binding位点药物分子的构象 | 第57-58页 |
| 3.3.3 S-binding位点的药物分子构象 | 第58-59页 |
| 3.4 实验结果与讨论：两个位点的自由能计算 | 第59-65页 |
| 3.4.1 两个位点的结合自由能 | 第60-63页 |
| 3.4.2 两种力场计算结果的比较 | 第63-65页 |
| 3.5 本章小结 | 第65-67页 |
| 第四章 M2 通道抗药性突变的分子机制研究 | 第67-89页 |
| 4.1 引言 | 第67-69页 |
| 4.1.1 M2 通道的抗药性突变 | 第67-69页 |
| 4.1.2 本章内容简介 | 第69页 |
| 4.2 模拟方法 | 第69-72页 |
| 4.2.1 模拟体系的构建 | 第69-70页 |
| 4.2.2 分子动力学模拟的参数设置 | 第70-71页 |
| 4.2.3 动力学模拟的数据分析方法 | 第71页 |
| 4.2.4 野生型和突变体的自由能计算 | 第71-72页 |
| 4.3 实验结果与讨论：突变对通道结构的影响 | 第72-84页 |
| 4.3.1 M2 通道的结构和动力学性质 | 第72-74页 |
| 4.3.2 野生型和突变体的结构比较 | 第74-77页 |
| 4.3.3 野生型和突变体通道内部的水分子结构 | 第77-82页 |
| 4.3.3.1 野生型通道内高度有序的水分子结构 | 第77-78页 |
| 4.3.3.2 突变对通道内水分子结构的影响 | 第78-82页 |
| 4.3.4 通道蛋白与抑制剂的相互作用以及突变体的抗药性机理 | 第82-84页 |
| 4.3.4.1 抑制剂的结合增强了通道N端的疏水门控 | 第82-83页 |
| 4.3.4.2 抑制剂与通道蛋白的相互作用 | 第83页 |
| 4.3.4.3 抗药性突变的分子机制 | 第83-84页 |
| 4.4 结果与讨论：突变体的结合自由能计算 | 第84-87页 |
| 4.5 本章小结 | 第87-89页 |
| 第五章 烟碱乙酰胆碱受体研究背景综述 | 第89-101页 |
| 5.1 烟碱乙酰胆碱受体的生物学功能 | 第89-90页 |
| 5.2 烟碱乙酰胆碱受体的结构 | 第90-94页 |
| 5.2.1 烟碱乙酰胆碱受体的组成 | 第90-91页 |
| 5.2.2 烟碱乙酰胆碱的晶体结构 | 第91-94页 |
| 5.3 烟碱乙酰胆碱受体与激动剂的相互作用 | 第94-97页 |
| 5.3.1 激动剂结合位点的结构 | 第94-96页 |
| 5.3.2 激动剂的药效团以及其与受体的相互作用 | 第96-97页 |
| 5.4 α7 烟碱乙酰胆碱受体是阿尔兹海默症的药物靶点 | 第97-99页 |
| 5.5 本文烟碱乙酰胆碱受体模拟研究简介 | 第99-101页 |
| 第六章 烟碱乙酰胆碱受体的分子模拟研究 | 第101-144页 |
| 6.1 激动剂对不同亚型受体选择性的分子机制研究 | 第101-118页 |
| 6.1.1 模拟方法 | 第101-105页 |
| 6.1.1.1 同源建模 | 第101-102页 |
| 6.1.1.2 分子对接 | 第102页 |
| 6.1.1.3 分子动力学模拟 | 第102-103页 |
| 6.1.1.4 自由能计算 | 第103-105页 |
| 6.1.2 结果与讨论 | 第105-116页 |
| 6.1.2.1 同源建模得到的烟碱乙酰胆碱受体的结构 | 第105-108页 |
| 6.1.2.2 JN403-nAChR复合物的动力学模拟 | 第108-111页 |
| 6.1.2.3 JN403 分子的结合自由能计算 | 第111-116页 |
| 6.1.3 结论 | 第116-118页 |
| 6.2 α7 受体激动剂的虚拟筛选 | 第118-121页 |
| 6.2.1 虚拟筛选方法 | 第118-119页 |
| 6.2.2 结果与讨论 | 第119-121页 |
| 6.3 变构调控剂的设计以及与受体的相互作用 | 第121-144页 |
| 6.3.1 实验方法 | 第124-127页 |
| 6.3.1.1 Ca~(2+)成像实验和放射性配体结合试验 | 第124-126页 |
| 6.3.1.2 分子模拟方法确定变构调控剂的结合位点 | 第126-127页 |
| 6.3.2 结果与讨论 | 第127-142页 |
| 6.3.2.1 化合物生物活性的实验测定 | 第129-136页 |
| 6.3.2.2 PAM分子与胆碱受体相互作用的分子模拟研究 | 第136-142页 |
| 6.3.3 结论 | 第142-144页 |
| 参考文献 | 第144-161页 |
| 附录1 179 个化合物的对接能量、氢键键长、CAS索引号和文献报道的生物活性 | 第161-166页 |
| 致谢 | 第166-167页 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 | 第167页 |
