| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 1. 引言 | 第10-28页 |
| 1.1 细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白结构与功能 | 第10-11页 |
| 1.2 Bcl-2家族蛋白简介 | 第11-14页 |
| 1.2.1 bcl-2基因 | 第11页 |
| 1.2.2 Bcl-2家族蛋白成员 | 第11-12页 |
| 1.2.3 Bcl-2家族蛋白成员相互作用 | 第12-13页 |
| 1.2.4 Bim结构分析 | 第13-14页 |
| 1.3 小分子Bim BH3模拟物作为抗癌药的研发现状 | 第14-21页 |
| 1.3.1 棉子酚类PPIs抑制剂 | 第15页 |
| 1.3.2 ABT-737类PPIs抑制剂 | 第15-17页 |
| 1.3.3 三联苯骨架类PPIs抑制剂 | 第17-19页 |
| 1.3.4 蒽醌骨架类PPIs抑制剂 | 第19-21页 |
| 1.4 PPIs抑制剂类药物分子的设计方法 | 第21-26页 |
| 1.4.1 高通量筛选 | 第21页 |
| 1.4.2 基于碎片的分子设计(FBDD) | 第21-26页 |
| 1.4.2.1 Fragment-based药物分子设计的方法步骤 | 第22-23页 |
| 1.4.2.2 FBDD逆过程——“解构”先导化合物 | 第23-25页 |
| 1.4.2.3 FBDD新方法—连接药物组块的FBDD | 第25-26页 |
| 1.5 本论文研究的指导思想和主要目标 | 第26-28页 |
| 2. 基于结构的Bim BH3 α-Helix模拟物的分子设计 | 第28-36页 |
| 2.1 分子设计依据 | 第28-30页 |
| 2.1.1 Bim/Mcl-1和Bim/Bcl-x_L结合模式分析 | 第28页 |
| 2.1.2 化合物14/Mcl-1结合模式分析 | 第28-29页 |
| 2.1.3 Bim的hotspot结构分析 | 第29-30页 |
| 2.1.4 新型Bim BH3 α-螺旋双面模拟小分子设计依据及原理 | 第30页 |
| 2.2 分子设计思路 | 第30-33页 |
| 2.2.1 蒽醌骨架拆分 | 第30-31页 |
| 2.2.2 新型双面Bim BH3 α-螺旋骨架设计 | 第31页 |
| 2.2.3 计算机虚拟筛选 | 第31-32页 |
| 2.2.4 6a骨架的设计 | 第32-33页 |
| 2.3 化合物合成步骤设计 | 第33-34页 |
| 2.3.1 6a骨架的合成步骤 | 第33-34页 |
| 2.3.2 6a骨架的合成步骤讨论 | 第34页 |
| 2.4 本章小结 | 第34-36页 |
| 3. 新型Bim BH3 α-Helix模拟物的合成,检测及结果讨论 | 第36-52页 |
| 3.1 6a骨架的化学合成,生物学活性评价及结果讨论 | 第36-39页 |
| 3.1.1 6a骨架化学合成 | 第36-38页 |
| 3.1.2 6a骨架的生物检测 | 第38-39页 |
| 3.2 化合物6b的化学合成,生物检测及结果讨论 | 第39-42页 |
| 3.2.1 化合物6b的化学合成 | 第39-41页 |
| 3.2.2 化合物6b的生物学活性评价 | 第41-42页 |
| 3.3 化合物6c-6e的化学合成,生物学活性评价及结果讨论 | 第42-45页 |
| 3.3.1 化合物6c-6e的化学合成 | 第42-44页 |
| 3.3.2 化合物6c-6e的生物学活性评价 | 第44-45页 |
| 3.4 化合物6f的化学合成,生物学评价及结果讨论 | 第45-46页 |
| 3.4.1 化合物6f的化学合成 | 第45-46页 |
| 3.4.2 化合物6f的生物学活性评价 | 第46页 |
| 3.5 化合物6g的化学合成,生物学活性评价及结果讨论 | 第46-49页 |
| 3.5.1 化合物6g的化学合成 | 第46-47页 |
| 3.5.2 化合物6g的生物学活性评价 | 第47-49页 |
| 3.6 化合物6d的细胞实验及结果分析 | 第49-51页 |
| 3.6.1 流式细胞技术实验方法 | 第49-50页 |
| 3.6.2 实验结果分析 | 第50-51页 |
| 3.7 本章小结 | 第51-52页 |
| 结论 | 第52-53页 |
| 参考文献 | 第53-59页 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 | 第59-60页 |
| 致谢 | 第60-61页 |
| 部分典型化合物核磁谱图 | 第61-65页 |
