| 摘要 | 第1-7页 |
| Abstract | 第7-10页 |
| 第一章 前言 | 第10-44页 |
| 第一节 分子对接研究概述 | 第10-23页 |
| ·计算机虚拟筛选在药物发现中的作用 | 第10-13页 |
| ·新药研发流程 | 第10-11页 |
| ·高通量筛选与虚拟筛选 | 第11-13页 |
| ·分子对接概述 | 第13-23页 |
| ·近似处理配体柔性的算法 | 第14-15页 |
| ·近似处理受体柔性的算法 | 第15-19页 |
| ·打分函数概述 | 第19-23页 |
| 第二节 蛋白质柔性研究概述 | 第23-29页 |
| ·分子识别的三种学说 | 第23-25页 |
| ·蛋白质柔性研究的重要性 | 第25-26页 |
| ·蛋白质柔性研究的现状 | 第26-29页 |
| 第三节 PIM1激酶及抑制剂概述 | 第29-44页 |
| ·PIM原癌基因家族 | 第29-32页 |
| ·PIM基因的表达和翻译 | 第32-33页 |
| ·PIM激酶活性的翻译后调节 | 第33页 |
| ·PIM激酶阻止细胞凋亡的途径 | 第33-34页 |
| ·PIM1激酶的结构特征 | 第34-39页 |
| ·PIM激酶抑制剂 | 第39-44页 |
| 第二章 蛋白质柔性在分子识别过程中的系统分析 | 第44-82页 |
| 第一节 研究材料和方法 | 第45-53页 |
| ·蛋白质晶体配体结合位点构象集合的建立 | 第45-48页 |
| ·蛋白质结构信息的分析 | 第48-50页 |
| ·残基三维坐标均方根偏差 | 第48页 |
| ·标准化B-factor值 | 第48页 |
| ·残基溶剂可接触程度 | 第48-49页 |
| ·残基之间接触的频率 | 第49-50页 |
| ·蛋白质-配体小分子相互作用描述符 | 第50-51页 |
| ·蛋白质和配体之间的相互作用项 | 第50页 |
| ·蛋白质和配体之间的空间位阻 | 第50-51页 |
| ·配体小分子二维相似性分析 | 第51页 |
| ·多重时间尺度蒙特卡洛算法预测残基柔性 | 第51-53页 |
| 第二节 研究结果及讨论 | 第53-79页 |
| ·Flex-Site DB的概述 | 第53-54页 |
| ·Flex-Site DB的网页界面 | 第54-60页 |
| ·配体结合位点在配体结合前后的构象变化 | 第60-62页 |
| ·配体结合位点在结合不同配体时的构象变化 | 第62-64页 |
| ·鉴定配体结合位点的柔性残基 | 第64-79页 |
| ·配体结合位点柔性残基的最大数目 | 第65-66页 |
| ·极性残基柔性与氢键的关联性 | 第66-70页 |
| ·极性残基柔性与残基突变率的关联性 | 第70-79页 |
| 结论 | 第79-82页 |
| 第三章 分子柔性对接方法的发展以及在PIM1激酶抑制剂筛选中的应用 | 第82-138页 |
| 第一节 研究材料和方法 | 第83-95页 |
| ·蛋白质晶体在分子对接前的预处理 | 第83页 |
| ·刚性对接 | 第83-84页 |
| ·柔性对接 | 第84-85页 |
| ·基于MMGB/SA模型的重打分 | 第85-86页 |
| ·残基侧链构象搜索 | 第86-87页 |
| ·柔性对接方法的发展 | 第87-91页 |
| ·柔性对接 | 第87-89页 |
| ·柔性重打分 | 第89-91页 |
| ·化合物活性测试 | 第91-95页 |
| ·均相时间分辨荧光技术 | 第91-92页 |
| ·反应中酶浓度的优化 | 第92-93页 |
| ·反应中反应时间的优化 | 第93页 |
| ·反应中ATP的Km值 | 第93页 |
| ·测定阳性化合物SGI-1776抑制PIM1激酶的半数抑制率 | 第93-94页 |
| ·测定化合物硫利达嗪抑制PIM1激酶的半数抑制率 | 第94页 |
| ·测定化合物硫利达嗪抑制PIM1激酶的半数抑制率细胞活性测试 | 第94-95页 |
| 第二节 实验结果及讨论 | 第95-134页 |
| ·柔性对接在10个不同蛋白上的测试 | 第95-107页 |
| ·柔性对接在重现配体结合模式上的表现 | 第95-103页 |
| ·柔性对接在富集能力上的表现 | 第103-107页 |
| ·柔性对接计算时间 | 第107页 |
| ·挑选PIM1激酶作为测试集 | 第107-111页 |
| ·柔性对接在PIM1激酶上的测试 | 第111-118页 |
| ·柔性对接在重现配体结合模式上的表现 | 第112-116页 |
| ·柔性对接在富集能力上的表现 | 第116-118页 |
| ·柔性对接计算时间 | 第118页 |
| ·柔性对接对PIM1激酶进行虚拟筛选以及药物脱靶效应 | 第118-126页 |
| ·柔性重打分在PIM1激酶上的测试 | 第126-131页 |
| ·柔性重打分在重现配体结合模式上的表现 | 第126-130页 |
| ·柔性重打分在富集能力上的表现 | 第130-131页 |
| ·柔性重打分计算时间 | 第131页 |
| ·柔性对接以及柔性重打分对PIM1激酶进行大规模虚拟筛选 | 第131-134页 |
| 结论 | 第134-138页 |
| 参考文献 | 第138-147页 |
| 附录 | 第147-148页 |
| 论文发表 | 第148-149页 |
| 致谢 | 第149-152页 |
