| 中文摘要 | 第3-5页 |
| 英文摘要 | 第5-6页 |
| 1 绪论 | 第13-31页 |
| 1.1 阿尔兹海默症现状 | 第13页 |
| 1.2 阿尔兹海默症的病理学特征 | 第13-16页 |
| 1.2.1 阿尔兹海默症的病理学特征之一：Aβ 代谢紊乱 | 第13-15页 |
| 1.2.2 阿尔兹海默症的病理学特征之二：tau磷酸化异常 | 第15-16页 |
| 1.3 阿尔兹海默症治疗药物研究进展 | 第16-19页 |
| 1.3.1 以Aβ 为靶点的药物 | 第16页 |
| 1.3.2 以tau磷酸化为治疗靶点的药物 | 第16-17页 |
| 1.3.3 乙酰胆碱酯酶抑制剂 | 第17页 |
| 1.3.4 防治阿尔兹海默症的天然活性成分 | 第17-18页 |
| 1.3.5 其他药物 | 第18-19页 |
| 1.4 胰岛素降解酶与阿尔兹海默症 | 第19-20页 |
| 1.5 GLP-1 受体与阿尔兹海默症 | 第20-23页 |
| 1.5.1 GLP-1 受体研究进展 | 第20-21页 |
| 1.5.2 GLP-1 信号通路 | 第21-22页 |
| 1.5.3 GLP-1 受体激动剂在阿尔兹海默症防治中的应用 | 第22-23页 |
| 1.6 京尼平苷的研究进展 | 第23-28页 |
| 1.6.1 京尼平苷的理化性质 | 第24页 |
| 1.6.2 京尼平苷的分离提取及含量测定 | 第24页 |
| 1.6.3 京尼平苷的药理学研究进展 | 第24-26页 |
| 1.6.4 京尼平苷的药代动力学研究 | 第26-28页 |
| 1.7 本文的立论依据和研究内容 | 第28-31页 |
| 2 京尼平苷拮抗Aβ_1-42诱导的神经损伤的分子机制 | 第31-43页 |
| 2.1 前言 | 第31-32页 |
| 2.2 实验材料 | 第32-33页 |
| 2.2.1 实验细胞和动物 | 第32页 |
| 2.2.2 主要试剂 | 第32页 |
| 2.2.3 主要溶液 | 第32-33页 |
| 2.2.4 主要仪器 | 第33页 |
| 2.3 实验方法 | 第33-37页 |
| 2.3.1 原代大鼠皮层神经元的分离与培养 | 第33-34页 |
| 2.3.2 Aβ_1-42寡聚体的制备 | 第34页 |
| 2.3.3 Th T荧光法检测京尼平苷对Aβ_1-42聚合的影响 | 第34页 |
| 2.3.4 MTT法考察京尼平苷对Aβ_1-42处理的原代皮层神经元活力的影响 | 第34页 |
| 2.3.5 DH5α 感受态细胞制备及质粒纯化 | 第34-36页 |
| 2.3.6 测定蛋白浓度 | 第36页 |
| 2.3.7 RT-PCR | 第36页 |
| 2.3.8 Western blot分析 | 第36-37页 |
| 2.3.9 统计分析 | 第37页 |
| 2.4 实验结果 | 第37-41页 |
| 2.4.1 Aβ_1-42对原代神经元活力的影响 | 第37页 |
| 2.4.2 京尼平苷对Aβ_1-42诱导的原代神经元活力的影响 | 第37-38页 |
| 2.4.3 GLP-1 受体与京尼平苷神经保护作用的相关性 | 第38-39页 |
| 2.4.4 京尼平苷对Aβ_1-42聚合的影响 | 第39页 |
| 2.4.5 京尼平苷对IDE表达的影响 | 第39页 |
| 2.4.6 IDE拮抗剂对京尼平苷拮抗Aβ_1-42诱导的神经元损伤的影响 | 第39-41页 |
| 2.5 讨论 | 第41-42页 |
| 2.6 本章小结 | 第42-43页 |
| 3 京尼平苷调节胰岛素降解酶基因表达拮抗Aβ 神经毒性的细胞信号转导机制 | 第43-55页 |
| 3.1 前言 | 第43-44页 |
| 3.2 实验材料 | 第44-45页 |
| 3.2.1 实验细胞和动物 | 第44页 |
| 3.2.2 主要试剂 | 第44页 |
| 3.2.3 主要溶液 | 第44-45页 |
| 3.2.4 主要仪器 | 第45页 |
| 3.3 实验方法 | 第45-46页 |
| 3.3.1 原代大鼠皮层神经元的分离与培养 | 第45页 |
| 3.3.2 制备胞浆、胞核蛋白 | 第45-46页 |
| 3.3.3 测定蛋白浓度 | 第46页 |
| 3.3.4 报告基因法分析京尼平苷对IDE启动子活性的影响 | 第46页 |
| 3.3.5 EMSA方法分析PPARγ 与IDE启动子之间的相互作用 | 第46页 |
| 3.3.6 Western blot分析 | 第46页 |
| 3.3.7 统计分析 | 第46页 |
| 3.4 实验结果 | 第46-52页 |
| 3.4.1 抑制剂对京尼平苷调节IDE表达的影响 | 第46-48页 |
| 3.4.2 c-Src和EGFR信号通路在京尼平苷调节IDE表达中的作用 | 第48-49页 |
| 3.4.3 京尼平苷对磷酸化Fox O1在细胞内转运的影响 | 第49-50页 |
| 3.4.4 京尼平苷对磷酸化PPARγ 在细胞内转运的影响 | 第50-51页 |
| 3.4.5 PPARγ 与IDE启动子之间的相互作用 | 第51页 |
| 3.4.6 京尼平苷对PPARγ 与IDE启动子之间相互作用的影响 | 第51-52页 |
| 3.5 讨论 | 第52-53页 |
| 3.6 本章小结 | 第53-55页 |
| 4 京尼平苷对APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ 代谢和tau磷酸化的调节作用及其机制 | 第55-73页 |
| 4.1 引言 | 第55-56页 |
| 4.2 实验材料 | 第56-57页 |
| 4.2.1 实验动物 | 第56页 |
| 4.2.2 主要试剂 | 第56页 |
| 4.2.3 主要溶液 | 第56-57页 |
| 4.2.4 主要仪器 | 第57页 |
| 4.3 实验方法 | 第57-59页 |
| 4.3.1 动物模型的建立及分组 | 第57页 |
| 4.3.2 测定血糖值 | 第57页 |
| 4.3.3 制备脑组织匀浆 | 第57页 |
| 4.3.4 测定蛋白浓度 | 第57-58页 |
| 4.3.5 ELISA分析 | 第58-59页 |
| 4.3.6 Western blot分析 | 第59页 |
| 4.3.7 统计分析 | 第59页 |
| 4.4 实验结果 | 第59-69页 |
| 4.4.1 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ1-40、Aβ1-42表达的影响 | 第59-60页 |
| 4.4.2 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内胰岛素表达的影响 | 第60-61页 |
| 4.4.3 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内胰岛素受体 (IR)表达的影响 | 第61-62页 |
| 4.4.4 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内胰岛素受体底物-1 (IRS-1)和胰岛素受体底物-2 (IRS-2)表达的影响 | 第62-63页 |
| 4.4.5 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内 β-分泌酶 (BACE1)表达的影响 51 | 第63-65页 |
| 4.4.6 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内 α-分泌酶 (ADAM10)表达的影响 | 第65-66页 |
| 4.4.7 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内 γ-分泌酶 (PS1)表达的影响 | 第66-67页 |
| 4.4.8 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内APP表达的影响 | 第67-68页 |
| 4.4.9 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内IDE表达的影响 | 第68页 |
| 4.4.10 京尼平苷对胰岛素缺陷APP/PS1转基因小鼠脑内tau磷酸化的影响 | 第68-69页 |
| 4.5 讨论 | 第69-71页 |
| 4.6 本章小结 | 第71-73页 |
| 5 京尼平苷调节皮层神经元中Aβ 代谢和tau磷酸化的细胞信号转导机制 | 第73-85页 |
| 5.1 引言 | 第73页 |
| 5.2 实验材料 | 第73-75页 |
| 5.2.1 实验细胞和动物 | 第73-74页 |
| 5.2.2 主要试剂 | 第74页 |
| 5.2.3 主要溶液 | 第74页 |
| 5.2.4 主要仪器 | 第74-75页 |
| 5.3 实验方法 | 第75页 |
| 5.3.1 原代大鼠皮层神经元的分离与培养 | 第75页 |
| 5.3.2 测定蛋白浓度 | 第75页 |
| 5.3.3 ELISA分析 | 第75页 |
| 5.3.4 Western blot分析 | 第75页 |
| 5.3.5 统计分析 | 第75页 |
| 5.4 实验结果 | 第75-82页 |
| 5.4.1 京尼平苷对原代神经元Aβ1-42表达的影响 | 第75-76页 |
| 5.4.2 京尼平苷对原代神经元APP表达的影响 | 第76页 |
| 5.4.3 京尼平苷对原代神经元 α-, β-和 γ-分泌酶表达的影响 | 第76-77页 |
| 5.4.4 京尼平苷和/或胰岛素对原代神经元Akt磷酸化的影响 | 第77-79页 |
| 5.4.5 京尼平苷和/或胰岛素对原代神经元GSK-3β 磷酸化的影响 | 第79-81页 |
| 5.4.6 京尼平苷和/或胰岛素对原代神经元tau磷酸化的影响 | 第81-82页 |
| 5.5 讨论 | 第82-83页 |
| 5.6 本章小结 | 第83-85页 |
| 6 结论与展望 | 第85-87页 |
| 6.1 结论 | 第85页 |
| 6.2 展望 | 第85-87页 |
| 7 本文的创新点 | 第87-89页 |
| 致谢 | 第89-91页 |
| 参考文献 | 第91-113页 |
| 附录 | 第113-114页 |
| A. 作者在攻读学位期间发表及拟发表论文目录 | 第113-114页 |
| B. 作者在攻读学位期间参与的专利目录 | 第114页 |
| C. 作者在攻读学位期间参与的科研项目目录 | 第114页 |
