三氮唑并哌嗪类Hsp90抑制剂的合成及结构优化

【摘要】：Hsp90是一类分子伴侣,可以协助其客户蛋白在应激状态下保持正常折叠,许多癌基因蛋白是其客户蛋白。通过抑制Hsp90的分子伴侣功能,可以促使癌基因蛋白泛素化并降解,因此,Hsp90是癌症治疗的良好靶点。本文立足于课题组的原有研究基础,并借鉴相关文献报导,设计了一类以三氮唑为关键母核部分的Hsp90抑制剂分子,并建立了一条快速、高效、可靠的合成路线。在成功完成该系列分子的合成后,对其进行药理活性的研究并发现了部分活性较好的分子,本文对其结构特点进行了初步分析总结,并对此类化合物的构效关系进行了探索。具体内容如下：1.借鉴本课题组的LD-053分子结构,本文设计了一系列类似物分子。2.对本组早先的路线进行全面的改造与优化,设计了一条快速可靠并具有汇聚性的合成路线：以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料经6步反应完成A片段前体,再经Sonogashira偶联引入B片段的前体,之后通过分子内3+2环加成反应完成三氮唑母核,并由亲和取代反应完成母核部分与C片段的连接。在工作中,本文对路线进行了进一步的优化。3.对该系列化合物进行了相关药理活性的测定,并筛选出7个活性较好的分子,其在本文选用的肿瘤细胞模型中,抑制活性的IC50值均在2-10μM之间。且所有化合物在荧光偏振法检测Hsp90结合力的实验中,IC5均处于10-8M水平。4.以药理活性数据为依据,对本系列化合物的构效关系进行了初步探讨。本文发现苯氧基上的取代基电性对系列化合物的活性没有明显影响,但活性较好的分子均含有一个杂原子取代的苯氧基。
【关键词】：Hsp90氮端抑制剂 抗肿瘤
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914