| 摘要 | 第1-7页 |
| ABSTRACT | 第7-12页 |
| 目录 | 第12-18页 |
| 前言 | 第18-29页 |
| 1 肥胖与氧化和硝化胁迫 | 第18-19页 |
| ·肥胖引起氧化胁迫 | 第19页 |
| ·肥胖引起硝化胁迫 | 第19页 |
| 2 肥胖相关疾病与活性氧有关 | 第19-22页 |
| ·心血管疾病 | 第19-20页 |
| ·高血压 | 第20页 |
| ·胰岛素抵抗和2型糖尿病 | 第20-21页 |
| ·癌症 | 第21-22页 |
| ·衰老 | 第22页 |
| 3 代谢综合征 | 第22-23页 |
| 4 SIRT1与代谢综合征 | 第23-24页 |
| 5 非酒精性脂肪肝及其发病机理 | 第24-26页 |
| 6 非酒精性脂肪肝的药物治疗进展 | 第26-28页 |
| 7 本文目的 | 第28-29页 |
| 材料 | 第29-33页 |
| 1 药品和试剂 | 第29-30页 |
| ·药物 | 第29页 |
| ·C-16药代动力学实验主要试剂 | 第29页 |
| ·C-16和rhmCNTF药效动力学实验主要试剂 | 第29-30页 |
| 2 仪器 | 第30页 |
| 3 动物 | 第30-32页 |
| 4 饲料 | 第32-33页 |
| 方法 第一部分 C-16的药物效应动力学 | 第33-38页 |
| 1 动物模型的建立 | 第33页 |
| ·大鼠饮食诱导型肥胖模型的建立 | 第33页 |
| ·大鼠糖尿病性肥胖模型的建立 | 第33页 |
| 2 分组及给药 | 第33-35页 |
| ·C-16对大鼠饮食诱导型肥胖的作用 | 第33-34页 |
| ·C-16对大鼠糖尿病性肥胖的作用 | 第34页 |
| ·C-16对饮食性肥胖大鼠停药后体重反跳的影响 | 第34-35页 |
| ·C-16对大鼠条件性厌食反应的影响 | 第35页 |
| 3 指标检测 | 第35-37页 |
| ·C-16对大鼠饮食诱导型肥胖的作用研究过程 | 第35页 |
| ·C-16对大鼠糖尿病性肥胖的作用研究过程 | 第35页 |
| ·体重、体重变化率、摄食量、摄食量变化率 | 第35-36页 |
| ·体脂重量和肝脏重量 | 第36页 |
| ·肝脏脂肪病变检测 | 第36页 |
| ·糖耐量测定 | 第36-37页 |
| ·血脂、血糖和血清胰岛素含量测定 | 第37页 |
| ·体重反跳实验 | 第37页 |
| ·条件性厌食反应测定 | 第37页 |
| 4 统计方法 | 第37-38页 |
| 方法 第二部分 C-16的药物代谢动力学 | 第38-44页 |
| 1 检测方法的建立和考察 | 第38-41页 |
| ·人CNTF双抗体夹心ELISA法检测试剂盒 | 第38-39页 |
| ·实验原理 | 第38页 |
| ·测定过程 | 第38-39页 |
| ·试剂或溶液配制 | 第39页 |
| ·生物介质对C-16测定影响的考察 | 第39-40页 |
| ·标准曲线的建立及批间误差测定 | 第40页 |
| ·标准曲线 | 第40页 |
| ·批间误差测定 | 第40页 |
| ·受试样品稳定性考察 | 第40-41页 |
| ·样品相对回收率及批内误差的测定 | 第41页 |
| 2 C-16药代动力学研究 | 第41-44页 |
| ·实验动物种属的选择 | 第41页 |
| ·动物给药剂量设计 | 第41-42页 |
| ·血药浓度-时间曲线测定 | 第42页 |
| ·C-16在大鼠体内的药动学研究 | 第42页 |
| ·C-16在猴体内的药动学研究 | 第42页 |
| ·C-16在组织中的分布实验 | 第42-43页 |
| ·给药途径的选择 | 第42页 |
| ·组织药物浓度测定 | 第42-43页 |
| ·C-16在尿液或胆汁中的排泄实验 | 第43页 |
| ·尿排泄实验 | 第43页 |
| ·胆汁排泄实验 | 第43页 |
| ·药动参数统计 | 第43-44页 |
| 方法 第三部分 rhmCNTF对代谢综合征及非酒精性脂肪肝的作用 | 第44-49页 |
| 1 rhmCNTF对小鼠代谢综合征的治疗作用 | 第44-45页 |
| ·小鼠代谢综合征模型建立方法及给药方法 | 第44页 |
| ·指标检测 | 第44-45页 |
| ·体重及摄食量测定 | 第44页 |
| ·肝脏样品检测 | 第44页 |
| ·血清样品检测 | 第44-45页 |
| ·内脏脂肪重量测定 | 第45页 |
| 2 rhmCNTF对饮食性肥胖大鼠非酒精性脂肪肝的作用 | 第45-48页 |
| ·非酒精性脂肪肝模型的建立 | 第45页 |
| ·分组及给药 | 第45-46页 |
| ·指标测定 | 第46-48页 |
| ·油红O染色检测肝脏脂肪变性 | 第46页 |
| ·大鼠肝组织CYP 2E1免疫组化测定步骤 | 第46-47页 |
| ·大鼠肝组织SCD-1和CPT-1表达的Western blotting测定 | 第47页 |
| ·试剂或溶液配制 | 第47-48页 |
| 3 统计方法 | 第48-49页 |
| 结果和讨论 第一部分 C-16对代谢综合征的治疗作用 | 第49-63页 |
| 1 C-16对饮食性肥胖大鼠的治疗作用 | 第49-54页 |
| ·对体重、体脂重量和摄食量的影响 | 第49-51页 |
| ·对肝重和肝脏脂肪变性的影响 | 第51-53页 |
| ·对血糖和血脂的影响 | 第53-54页 |
| 2 C-16对糖尿病性肥胖大鼠的治疗作用 | 第54-60页 |
| ·对糖尿病性肥胖大鼠体重、体脂重量和摄食量的影响 | 第54-57页 |
| ·对糖尿病性肥胖大鼠血脂水平的影响 | 第57-58页 |
| ·对空腹血糖、糖耐量、血清胰岛素水平和胰岛素敏感性的影响 | 第58-60页 |
| 3 C-16停药后对饮食性肥胖大鼠体重反弹的影响 | 第60-62页 |
| ·C-16停药后对摄食量的影响 | 第60-61页 |
| ·C-16停药后对体重的影响 | 第61-62页 |
| 4 C-16对大鼠条件性厌食反应的影响 | 第62-63页 |
| 结果和讨论 第二部分 C-16的药物代谢动力学特性 | 第63-83页 |
| 1 双抗体夹心ELISA法测定C-16浓度的方法学考察 | 第63-69页 |
| ·检测特异性、灵敏度和线性范围 | 第63页 |
| ·C-16在样品稀释液、大鼠血清、猴血清、大鼠胆汁、小鼠尿液、小鼠肝匀浆上清中的标准曲线 | 第63-65页 |
| ·C-16在猴血清中的稳定性 | 第65页 |
| ·批间误差 | 第65-66页 |
| ·C-16在血清、尿、胆汁、肝组织匀浆上清液中的绝对回收率 | 第66-67页 |
| ·C-16在血清、尿、胆汁、肝组织匀浆上清液中的相对回收率及批内误差 | 第67-69页 |
| 2 血药浓度-时间曲线及药动学参数测定 | 第69-76页 |
| ·大鼠i.v.和s.c.C-16的药动学 | 第69-73页 |
| ·猴i.v和s-c.C-16的药动学 | 第73-76页 |
| 3 C-16 i.v.后在小鼠组织中的分布特点 | 第76-78页 |
| 4 排泄实验 | 第78-79页 |
| ·C-16 i.v.后在小鼠尿中的排泄 | 第78-79页 |
| ·C-16 i.v.后在大鼠胆汁中的排泄 | 第79页 |
| 5 rhCNTF类似物C-16的体内药动学特性讨论 | 第79-83页 |
| 结果和讨论 第三部分 rhmCNTF抗代谢综合征及非酒精性脂肪肝的作用机理 | 第83-97页 |
| 1 rhmCNTF对小鼠代谢综合征的治疗作用 | 第83-90页 |
| ·造模期间动物的体重变化、一般情况及小鼠代谢综合征模型的特点 | 第83-84页 |
| ·rhmCNTF降低体重和体脂重量 | 第84-85页 |
| ·rhmCNTF降低血甘油三酯和总胆固醇水平 | 第85页 |
| ·rhmCNTF改善高血糖和高胰岛素血症,并增加胰岛素敏感性 | 第85-86页 |
| ·rhmCNTF减轻肝脏湿重和脂肪病变,并有效改善肝功能 | 第86-88页 |
| ·rhmCNTF可升高肝总抗氧化力(T-AOC),降低肝丙二醛(MDA)含量 | 第88-89页 |
| ·rhmCNTF与配对限食的作用比较 | 第89-90页 |
| 2 rhmCNTF对非酒精性脂肪肝的治疗作用 | 第90-93页 |
| ·rhmCNTF减轻肝脏湿重和脂肪变性程度,不影响肝脏FFA和NO含量 | 第90-91页 |
| ·rhmCNTF可抑制肝脏CYP 2E1的表达 | 第91-92页 |
| ·rhmCNTF促进肝中CPT-1的表达,同时抑制SCD-1的表达 | 第92-93页 |
| 3 rhCNTF类似物抗非酒精性脂肪肝的作用机理探讨 | 第93-97页 |
| ·抑制食欲、减少能量摄入是其短期作用的主要机理 | 第93页 |
| ·降低血脂 | 第93页 |
| ·降低血糖和血胰岛素,增强胰岛素敏感性 | 第93-94页 |
| ·防止FFA在肝脏堆积,减弱肝脏CY P 2E1表达,增强肝脏抗氧化能力 | 第94-95页 |
| ·改善肝功能 | 第95页 |
| ·影响肉碱脂酰转移酶(CPT-1)和硬脂酰CoA去饱和酶-1(SCD-1)在肝脏的表达 | 第95-97页 |
| 结论 | 第97-98页 |
| 1 rhCNTF类似物可有效减轻体重,改善血脂异常、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗,还可抑制肝脏中脂质沉积,明显减轻肝脂肪 变性程度,并且停药后不会有体重和摄食量的急速反弹 | 第97页 |
| 2 rhCNTF类似物在降低体重的有效剂量范围内不会增加机体的应激反应 | 第97页 |
| 3 rhCNTF类似物抗脂肪肝的作用机理探讨 | 第97页 |
| 4 rhCNTF类似物C-16的体内药动学特性 | 第97-98页 |
| 参考文献 | 第98-106页 |
| 在读期间研究成果 | 第106-107页 |
| 致谢 | 第107-108页 |
| 附表 | 第108-113页 |
| 缩略词表 | 第113页 |
