| 摘要 | 第4-6页 |
| ABSTRACT | 第6-7页 |
| 主要符号表 | 第17-18页 |
| 1 绪论 | 第18-46页 |
| 1.1 引言 | 第18页 |
| 1.2 肿瘤细胞凋亡通路中的蛋白-蛋白相互作用(PPI) | 第18-25页 |
| 1.2.1 Bcl-2家族蛋白通过PPI调控细胞凋亡 | 第19-22页 |
| 1.2.2 p53/MDM2相互作用调控细胞周期和细胞凋亡 | 第22-23页 |
| 1.2.3 肿瘤细胞凋亡PPIs的网络特征 | 第23-24页 |
| 1.2.4 未知Bcl-2-like蛋白参与肿瘤细胞凋亡网络的PPI | 第24-25页 |
| 1.3 小分子化合物调控蛋白质-蛋白质相互作用 | 第25-42页 |
| 1.3.1 PPI界面的特点 | 第25-26页 |
| 1.3.2 α-螺旋调控PPI | 第26-28页 |
| 1.3.3 小分子PPI抑制剂 | 第28-38页 |
| 1.3.4 多靶点药物 | 第38-40页 |
| 1.3.5 促进靶蛋白降解的双功能抑制剂分子 | 第40-42页 |
| 1.4 化学蛋白质组学方法研究肿瘤的PPI靶标 | 第42-45页 |
| 1.4.1 化学蛋白质组学和基于活性的蛋白质组分析(ABPP) | 第42-43页 |
| 1.4.2 基于活性的分子探针(Activity-based Probes,ABPs) | 第43-45页 |
| 1.5 本研究工作的指导思想和主要目标 | 第45-46页 |
| 2 普适性α-螺旋功能模拟分子——Bcl-2/MDM2双靶向抑制剂 | 第46-77页 |
| 2.1 分子设计思想 | 第46-52页 |
| 2.1.1 Bcl-2/MDM2双抑制分子研究现状 | 第47-48页 |
| 2.1.2 基于普适性α-螺旋模拟骨架分子的Bcl-2/MDM2双抑制剂的设计 | 第48-50页 |
| 2.1.3 合成路线设计 | 第50-52页 |
| 2.2 实验方法 | 第52-62页 |
| 2.2.1 原料与仪器 | 第52-53页 |
| 2.2.2 实验方法 | 第53-56页 |
| 2.2.3 目标化合物的合成及结构表征 | 第56-62页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第62-75页 |
| 2.3.1 同时模拟BimBH3和p53TAD一圈α-螺旋的骨架化合物A7 | 第64-66页 |
| 2.3.2 同时模拟BimBH3和p53TAD两圈α-螺旋的骨架化合物B5 | 第66-68页 |
| 2.3.3 化合物B5直接结合Mcl-1、Bcl-2和MDM2蛋白 | 第68-69页 |
| 2.3.4 化合物B5结合BH3沟槽和p53TAD结合区 | 第69-71页 |
| 2.3.5 Bcl-2/MDM2双抑制剂B5的抗肿瘤活性 | 第71-75页 |
| 2.4 本章小结 | 第75-77页 |
| 3 双功能PPI靶向分子——促进Mcl-1蛋白构象依赖的泛素化降解的双功能Mcl-1抑制剂 | 第77-105页 |
| 3.1 分子设计思想 | 第77-81页 |
| 3.1.1 识别和调控蛋白质构象的小分子抑制剂 | 第77-78页 |
| 3.1.2 促进Mcl-1蛋白构象依赖的泛素化降解的双功能Mcl-1抑制剂 | 第78-80页 |
| 3.1.3 合成路线设计 | 第80-81页 |
| 3.2 实验方法 | 第81-86页 |
| 3.2.1 原料与仪器 | 第81-82页 |
| 3.2.2 实验方法 | 第82-84页 |
| 3.2.3 目标化合物的合成及结构表征 | 第84-86页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第86-103页 |
| 3.3.1 Mcl-1BLR/MuleBH3复合物晶体X射线衍射数据的收集和解析 | 第86-88页 |
| 3.3.2 QRN motif是调控Mcl-1泛素化降解途径的结构基础 | 第88-95页 |
| 3.3.3 通过QRN motif调控Mcl-泛素化降解的双功能Mcl-1抑制剂 | 第95-103页 |
| 3.4 本章小结 | 第103-105页 |
| 4 PPIs靶点的基于活性的蛋白质组分析(ABPP)捕获Bcl-2-like蛋白的基于活性的分子探针(ABPs) | 第105-132页 |
| 4.1 捕获Bcl-2-like蛋白的基于活性的分子探针(ABPs)设计思想 | 第105-112页 |
| 4.1.1 Bcl-2-like蛋白和BH3 motif | 第105-106页 |
| 4.1.2 ABPs (Activity-based Probes) | 第106-107页 |
| 4.1.3 捕获PPI靶点的photo-crosslinker的分子设计 | 第107-108页 |
| 4.1.4 ABPs的分子设计 | 第108-109页 |
| 4.1.5 合成路线设计 | 第109-112页 |
| 4.2 实验方法 | 第112-119页 |
| 4.2.1 原料与仪器 | 第112页 |
| 4.2.2 实验方法 | 第112-114页 |
| 4.2.3 目标化合物的合成及结构表征 | 第114-119页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第119-131页 |
| 4.3.1 同时结合Bcl-2和Mcl-1蛋白的荧光双功能分子C1 | 第119-120页 |
| 4.3.2 捕获Bcl-2-like蛋白的PAL-ABPP探针C2、C3、C4、C6 | 第120-123页 |
| 4.3.3 适用于捕获PPI靶点的“分叉型”photo-crosslinkerL1 | 第123-126页 |
| 4.3.4 C2探针特异性荧光标记Bcl-2和Mcl-1蛋白 | 第126-127页 |
| 4.3.5 利用C2探针特异性捕获微管蛋白 | 第127-131页 |
| 4.4 本章小结 | 第131-132页 |
| 5 结论与展望 | 第132-134页 |
| 5.1 结论 | 第132页 |
| 5.2 创新点 | 第132-133页 |
| 5.3 展望 | 第133-134页 |
| 参考文献 | 第134-144页 |
| 攻读博士学位期间科研项目及科研成果 | 第144-145页 |
| 致谢 | 第145-146页 |
| 作者简介 | 第146页 |
