| 摘要 | 第3-4页 |
| abstract | 第4-5页 |
| 第1章 引言 | 第12-35页 |
| 1.1 阿尔茨海默病简介 | 第12-15页 |
| 1.1.1 阿尔茨海默病的病理特征 | 第13-14页 |
| 1.1.2 淀粉样沉积级联假说（amyloid cascade hypothesis） | 第14-15页 |
| 1.2 Aβ蛋白与阿尔茨海默病 | 第15-23页 |
| 1.2.1 Aβ蛋白概述 | 第15-16页 |
| 1.2.2 Aβ蛋白的翻译后修饰 | 第16-18页 |
| 1.2.3 Aβ蛋白的聚集机制 | 第18-21页 |
| 1.2.4 Aβ蛋白的聚集体和毒性 | 第21-23页 |
| 1.3 Aβ蛋白的纤维多样性 | 第23-30页 |
| 1.3.1 Aβ蛋白纤维聚集体的致病机制 | 第23-24页 |
| 1.3.2 Aβ蛋白纤维多样性的证据 | 第24-26页 |
| 1.3.3 Aβ蛋白纤维多样性的结构学特征 | 第26-28页 |
| 1.3.4 影响Aβ蛋白纤维多样性的因素 | 第28-30页 |
| 1.4 靶向Aβ药物的研究现状 | 第30-32页 |
| 1.4.1 抑制Aβ聚集体的形成 | 第30-31页 |
| 1.4.2 缓解Aβ纤维聚集体的毒性 | 第31-32页 |
| 1.5 本论文的研究内容 | 第32-35页 |
| 1.5.1 科学问题的提出 | 第32-33页 |
| 1.5.2 论文研究的主要内容 | 第33-35页 |
| 第2章 磷酸化调控Aβ蛋白的纤维多样性 | 第35-62页 |
| 2.1 本章引言 | 第35页 |
| 2.2 Aβ的合成 | 第35-39页 |
| 2.1.1 修饰氨基酸的引入 | 第36页 |
| 2.1.2 Aβ的合成过程 | 第36-39页 |
| 2.3 Aβ聚集过程的表征 | 第39-41页 |
| 2.4 Aβ纤维多样性评价 | 第41-54页 |
| 2.4.1 磷酸化可能参与纤维聚集体结构的稳定 | 第41-43页 |
| 2.4.2 纤维的二级结构表征 | 第43-46页 |
| 2.4.3 纤维的形貌表征 | 第46-47页 |
| 2.4.4 纤维的细胞毒性表征 | 第47-48页 |
| 2.4.5 纤维的错误折叠复制和扩增表征 | 第48-54页 |
| 2.5 实验部分 | 第54-61页 |
| 2.5.1 试剂和仪器 | 第54-55页 |
| 2.5.2 多肽的合成 | 第55-58页 |
| 2.5.3 纤维多样性评价 | 第58-61页 |
| 2.6 本章小结 | 第61-62页 |
| 第3章 纤维多样性的固态核磁研究 | 第62-81页 |
| 3.1 本章引言 | 第62-64页 |
| 3.1.1 MAS-NMR技术 | 第62页 |
| 3.1.2 MAS-NMR在纤维结构多样性研究中的优势 | 第62-63页 |
| 3.1.3 同位素选择性标记策略 | 第63-64页 |
| 3.2 实验设计 | 第64-65页 |
| 3.3 纤维结构特征及其性质的传递性论证 | 第65-67页 |
| 3.4 纤维结构变化的固态核磁表征 | 第67-79页 |
| 3.4.1 纤维二级结构的预测 | 第68-73页 |
| 3.4.2 纤维结构有序性对比 | 第73-77页 |
| 3.4.3 纤维聚集体整体二级结构对比 | 第77-79页 |
| 3.5 实验部分 | 第79-80页 |
| 3.5.1 试剂和仪器 | 第79页 |
| 3.5.2 纤维样品的制备 | 第79页 |
| 3.5.3 核磁样品的制备 | 第79-80页 |
| 3.5.4 核磁测试条件 | 第80页 |
| 3.6 本章小结 | 第80-81页 |
| 第4章 靶向磷酸化Aβ聚集抑制剂的设计研究 | 第81-108页 |
| 4.1 本章引言 | 第81-83页 |
| 4.1.1 位点特异性抑制剂的设计策略 | 第81-82页 |
| 4.1.2 磷酸化识别的策略 | 第82-83页 |
| 4.2 抑制的设计 | 第83-85页 |
| 4.3 化合物的合成和制备 | 第85-87页 |
| 4.4 抑制剂的效果评价 | 第87-92页 |
| 4.4.1 聚集动力学评价 | 第87-88页 |
| 4.4.2 透射电镜表征 | 第88-89页 |
| 4.4.3 圆二色谱表征 | 第89-90页 |
| 4.4.4 细胞毒性表征 | 第90-92页 |
| 4.4.5 抑制剂选择性的评价 | 第92页 |
| 4.5 抑制剂调控机制研究 | 第92-97页 |
| 4.5.1 等温量热滴定 | 第92-96页 |
| 4.5.2 激态缔合物荧光测试 | 第96-97页 |
| 4.6 位点特异性抑制剂的调控机制 | 第97-99页 |
| 4.7 实验部分 | 第99-106页 |
| 4.7.1 试剂和仪器 | 第99页 |
| 4.7.2 化合物的合成 | 第99-105页 |
| 4.7.3 抑制剂的评价 | 第105-106页 |
| 4.8 本章小结 | 第106-108页 |
| 第5章 靶向Aβ纤维表面抑制剂的设计研究 | 第108-122页 |
| 5.1 本章引言 | 第108-110页 |
| 5.1.1 纤维表面及其病理学性质 | 第108-109页 |
| 5.1.2 纤维表面抑制剂的研究进展 | 第109-110页 |
| 5.2 纤维表面抑制剂的设计 | 第110-112页 |
| 5.3 化合物的合成 | 第112-113页 |
| 5.4 抑制效果的评价 | 第113-118页 |
| 5.4.1 抑制剂不改变Aβ聚集过程 | 第114-115页 |
| 5.4.2 抑制剂不改变Aβ纤维聚集体的形成 | 第115-116页 |
| 5.4.3 抑制剂可以缓解Aβ纤维聚集体引起的细胞毒性 | 第116-118页 |
| 5.5 实验部分 | 第118-121页 |
| 5.5.1 试剂和仪器 | 第118页 |
| 5.5.2 化合物的合成 | 第118-120页 |
| 5.5.3 抑制剂效果的评价 | 第120-121页 |
| 5.6 本章小结 | 第121-122页 |
| 第6章 结论和展望 | 第122-124页 |
| 6.1 本论文主要结论 | 第122-123页 |
| 6.2 研究展望 | 第123-124页 |
| 参考文献 | 第124-136页 |
| 致谢 | 第136-138页 |
| 附录A 论文图例索引 | 第138-142页 |
| 附录B 论文表格索引 | 第142-143页 |
| 附录C 重要化合物的核磁谱图 | 第143-150页 |
| 附录D 重要化合物的质谱图 | 第150-163页 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果 | 第163-164页 |
