| 摘要 | 第4-7页 |
| ABSTRACT | 第7-9页 |
| 第一章 绪论 | 第23-35页 |
| 1.1 丙型肝炎的概述 | 第23页 |
| 1.2 丙型肝炎的病原学 | 第23-26页 |
| 1.2.1 丙型肝炎病毒的特点 | 第23-24页 |
| 1.2.2 丙型肝炎病毒基因组的结构特点 | 第24-25页 |
| 1.2.3 丙型肝炎病毒的灭活方法以及丙型肝炎的病原学 | 第25页 |
| 1.2.4 丙型肝炎病毒的生命周期 | 第25-26页 |
| 1.3 治疗丙型肝炎的药物 | 第26-30页 |
| 1.3.1 抗丙型肝炎病毒药物NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 | 第27-28页 |
| 1.3.2 抗丙型肝炎病毒药物NS5B聚合酶抑制剂 | 第28-29页 |
| 1.3.3 抗丙型肝炎病毒药物NS5A蛋白酶抑制剂 | 第29页 |
| 1.3.4 抗丙型肝炎病毒药物NS3蛋白酶抑制剂 | 第29-30页 |
| 1.4 治疗丙型肝炎的一种药物-雷迪帕维简介 | 第30-31页 |
| 1.5 抗菌药的概述 | 第31页 |
| 1.6 抗菌药的分类 | 第31-33页 |
| 1.6.1 青霉素类 | 第31-32页 |
| 1.6.2 头孢菌素类 | 第32-33页 |
| 1.6.3 喹诺酮类 | 第33页 |
| 1.7 喹诺酮类抗菌药物-西他沙星 | 第33-35页 |
| 1.7.1 西他沙星简介 | 第33-34页 |
| 1.7.2 喹诺酮类药物的作用机制 | 第34-35页 |
| 第二章 雷迪帕韦的合成及其主要中间体的工业化研究 | 第35-59页 |
| 2.1 雷迪帕韦逆合成分析及文献已报道路线 | 第35-37页 |
| 2.2 中间体路线的选择及优化 | 第37-40页 |
| 2.2.1 中间体Ⅰ的合成路线选择与优化 | 第37-38页 |
| 2.2.2 中间体Ⅱ的合成路线选择与优化 | 第38-39页 |
| 2.2.3 中间体Ⅳ的合成路线选择与优化 | 第39-40页 |
| 2.3 本课题的选题意义 | 第40页 |
| 2.4 本章主要的研究内容 | 第40-41页 |
| 2.5 实验结果与讨论 | 第41-57页 |
| 2.5.1 N-Boc-顺-4-羟基-L-脯氨酸的合成 | 第41页 |
| 2.5.2 化合物(S)-1-叔丁氧羰基4-氧代吡咯烷-2-甲酸的合成 | 第41-42页 |
| 2.5.3 化合物N-Boc-4-亚甲基-L-脯氨酸的合成 | 第42-43页 |
| 2.5.4 化合物(6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5,6二甲酸5-叔丁基6-甲基酯的合成 | 第43-44页 |
| 2.5.5 化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的合成 | 第44页 |
| 2.5.6 化合物2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯的合成 | 第44-45页 |
| 2.5.7 化合物2-[(R)-1-苯乙基]亚氨基乙酸甲酯的合成 | 第45-46页 |
| 2.5.8 化合物(1S,3S,4R)-2-[(R)-1-苯乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-烯基3羧酸甲酯的合成 | 第46-47页 |
| 2.5.9 化合物(1S,3S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3羧酸甲酯的合成 | 第47-48页 |
| 2.5.10 化合物(1R,3S,4S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成 | 第48页 |
| 2.5.11 2-溴芴的合成 | 第48-50页 |
| 2.5.12 化合物2-溴-7-碘芴的合成 | 第50页 |
| 2.5.13 化合物2-溴-9,9-二氟-7-碘-9H-芴的合成 | 第50-51页 |
| 2.5.14 化合物1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的合成 | 第51页 |
| 2.5.15 化合物(6S)-6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的合成 | 第51-53页 |
| 2.5.16 化合物4-溴邻苯二胺的合成 | 第53页 |
| 2.5.17 化合物(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成 | 第53-54页 |
| 2.5.18 化合物(1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成 | 第54-55页 |
| 2.5.19 化合物(1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-芴-2基)-1H-苯并咪唑-2基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成 | 第55-56页 |
| 2.5.20 化合物(1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-5-氮杂[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-芴-2基)-1H-苯并咪唑-2基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸盐酸盐的合成 | 第56页 |
| 2.5.21 化合物N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧基酰胺)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基]-3-甲基,1-氧丁基-2-基]胺基甲酸甲酯的合成 | 第56-57页 |
| 2.6 本章总结 | 第57-59页 |
| 第三章 中间体(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸新合成路线的设计及其探索 | 第59-71页 |
| 3.1 中间体(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸新合成路线的逆合成分析 | 第59-60页 |
| 3.2 中间体(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸新的合成路线 | 第60页 |
| 3.3 中间体(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸新的合成路线的研究内容 | 第60-61页 |
| 3.4 实验结果与讨论 | 第61-71页 |
| 3.4.1 化合物(1R,4S)-N-Boc-4-氨基环戊-2-烯甲酸的合成探索 | 第61页 |
| 3.4.2 化合物(1R,4S)-N-Boc-4-氨基环戊-2-烯-1-甲醇的合成探索 | 第61-62页 |
| 3.4.3 化合物化合物(1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-甲醇的合成探索 | 第62-63页 |
| 3.4.4 化合物(1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-甲醛的合成探索 | 第63-64页 |
| 3.4.5 化合物(1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-(1’-叔丁胺羰基)-甲基醇的合成探索 | 第64-66页 |
| 3.4.6 化合物(1S,4R)-甲磺酸(N-Boc-4-氨基环戊-1-(1’-叔丁胺羰基))-1-甲基酯的合成探索 | 第66-67页 |
| 3.4.7 化合物(1R,4S)-2-叔丁氧羰基-3-叔丁胺羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成探索 | 第67页 |
| 3.4.8 化合物(1R,3S,4S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成探索 | 第67-71页 |
| 第四章 总结与展望 | 第71-73页 |
| 第五章 实验部分 | 第73-85页 |
| 5.1 实验试剂和药品 | 第73-74页 |
| 5.2 实验仪器和设备 | 第74-75页 |
| 5.3 无水试剂的处理 | 第75页 |
| 5.4 实验步骤 | 第75-85页 |
| 5.4.1 N-Boc-顺-4-羟基-L-脯氨酸的制备 | 第75页 |
| 5.4.2 (S)-1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备 | 第75页 |
| 5.4.3 N-Boc-4-亚甲基-L-脯氨酸的制备 | 第75-76页 |
| 5.4.4 (6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6二甲酸5-叔丁基6-甲基酯的制备 | 第76页 |
| 5.4.5 (S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的制备 | 第76页 |
| 5.4.6 2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯的制备 | 第76-77页 |
| 5.4.7 2-[(R)-1-苯乙基]亚氨基乙酸甲酯的制备 | 第77页 |
| 5.4.8 (1S,3S,4R)-2-[(R)-1-苯乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-烯基3羧酸甲酯的制备 | 第77页 |
| 5.4.9 (1S,3S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3羧酸甲酯的制备 | 第77页 |
| 5.4.10 (1R,3S,4S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯的制备 | 第77-78页 |
| 5.4.11 (1R,3S,4S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备 | 第78页 |
| 5.4.12 2-溴芴的制备 | 第78页 |
| 5.4.13 2-溴-7-碘芴的制备 | 第78-79页 |
| 5.4.14 2-溴-9,9-二氟-7-碘-9H-芴的制备 | 第79页 |
| 5.4.15 1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的制备 | 第79页 |
| 5.4.16 (6S)-6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备 | 第79-80页 |
| 5.4.17 4-溴邻苯二胺的制备 | 第80页 |
| 5.4.18 (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备 | 第80页 |
| 5.4.19 (1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备 | 第80-81页 |
| 5.4.20 (1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-芴-2基)-1H-苯并咪唑-2基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备 | 第81页 |
| 5.4.21 (1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-5-氮杂[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-芴-2基)-1H-苯并咪唑-2基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸盐酸盐的制备 | 第81-82页 |
| 5.4.22 N-[-(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧基酰胺)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基]-3-甲基-1-氧丁基-2-基]胺基甲酸甲酯的制备 | 第82页 |
| 5.4.23 (1R,4S)-N-Boc-4-氨基环戊-2-烯甲酸的制备 | 第82页 |
| 5.4.24 (1R,4S)-N-Boc-4-氨基环戊-2-烯-1-甲醇的制备 | 第82-83页 |
| 5.4.25 (1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-甲醇的制备 | 第83页 |
| 5.4.26 (1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-甲醛的制备 | 第83页 |
| 5.4.27 (1S,4R)-N-Boc-4-氨基环戊-1-(1’-叔丁胺羰基)-甲基醇的制备 | 第83页 |
| 5.4.28 (1S,4R)-甲磺酸(N-Boc-4-氨基环戊-1-(1’-叔丁胺羰基)-1-甲基酯的制备 | 第83-84页 |
| 5.4.29 (1R,4S)-2-叔丁氧羰基-3-叔丁胺羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备 | 第84页 |
| 5.4.30 (1R,3S,4S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备 | 第84-85页 |
| 第六章 西他沙星中间体(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷化合物的制备及工艺优化 | 第85-99页 |
| 6.1 文献中报道的中间体(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成路线 | 第85-87页 |
| 6.2 (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷合成路线的选择及优化 | 第87-89页 |
| 6.2.1 对文献中(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷合成路线的比较与分析 | 第87-88页 |
| 6.2.2 中间体(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷合成路线的确定 | 第88-89页 |
| 6.3 本课题的选题意义 | 第89页 |
| 6.4 本课题主要的研究内容 | 第89-90页 |
| 6.5 实验结果与讨论 | 第90-99页 |
| 6.5.1 N-Boc-N-苄基甘氨酸的合成 | 第90-91页 |
| 6.5.2 4-[苄基(叔丁氧羰基)胺基]-3-羰基丁酸乙酯的合成 | 第91页 |
| 6.5.3 1-[N-苄基N-(叔丁氧羰基)甘氨羰基]-1-环丙烷基乙酸乙酯的合成 | 第91-92页 |
| 6.5.4 1-[N-苄基-甘氨羰基]-1-环丙烷基乙酸乙酯的合成 | 第92-93页 |
| 6.5.5 5-苄基-4,7-二羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷的合成 | 第93页 |
| 6.5.6 (7S,1’R)-7-(1-苯乙胺基)-4-羰基-5-苄基4-羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷的合成 | 第93-95页 |
| 6.5.7 (S)-7-胺基-4-羰基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成 | 第95-96页 |
| 6.5.8 (S)-7-胺基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成 | 第96页 |
| 6.5.9 (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成 | 第96-99页 |
| 第七章 总结与展望 | 第99-101页 |
| 第八章 实验部分 | 第101-105页 |
| 8.1 实验试剂和药品 | 第101-102页 |
| 8.2 实验仪器和设备 | 第102页 |
| 8.3 实验步骤 | 第102-105页 |
| 8.3.1 N-Boc甘氨酸的制备 | 第102页 |
| 8.3.2 N-Boc-N-苄基甘氨酸的制备 | 第102页 |
| 8.3.3 4-[苄基(叔丁氧羰基)胺基]-3-羰基丁酸乙酯的制备 | 第102-103页 |
| 8.3.4 1-[N-苄基-N-(叔丁氧羰基)甘氨羰基]-1-环丙烷基乙酸乙酯的制备 | 第103页 |
| 8.3.5 5-苄基-4,7-二羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷的制备 | 第103页 |
| 8.3.6 (7S,1’R)-7-(1-苯乙胺基)-4-羰基-5-苄基-4-羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷的制备 | 第103-104页 |
| 8.3.7 (S)-7-胺基-4-羰基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备 | 第104页 |
| 8.3.8 (S)-7-胺基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备 | 第104页 |
| 8.3.9 (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备 | 第104-105页 |
| 参考文献 | 第105-109页 |
| 附录 | 第109-123页 |
| 致谢 | 第123-125页 |
| 作者及导师简介 | 第125-126页 |
| 北京化工大学硕士研究生学位论文答辩委员会决议书 | 第126-127页 |
