| 摘要 | 第1-12页 |
| ABSTRACT | 第12-15页 |
| 缩略词/ABBREVIATIONS | 第15-17页 |
| 第一章 绪论 | 第17-43页 |
| 1 系统生物学 | 第17-20页 |
| ·系统生物学简介 | 第17-18页 |
| ·信号转导网络建模 | 第18-20页 |
| 2 p53信号转导网络 | 第20-33页 |
| ·p53蛋白及其主要功能 | 第20-23页 |
| ·p53与DNA损伤应答 | 第23-29页 |
| ·细胞周期调控 | 第25页 |
| ·细胞衰老调控 | 第25-27页 |
| ·细胞凋亡调控 | 第27-28页 |
| ·DNA损伤修复调控 | 第28-29页 |
| ·DNA损伤刺激下p53的动力学特征 | 第29-33页 |
| 参考文献 | 第33-43页 |
| 第二章 线粒体凋亡中Bax活化开关双稳态研究 | 第43-61页 |
| 1 序言 | 第43-44页 |
| 2 模型与方法 | 第44-49页 |
| ·模型简介 | 第44页 |
| ·相互信息指数(Mutual information index,MII) | 第44-45页 |
| ·总参数变异和输出的标准化 | 第45-49页 |
| 3 结果 | 第49-55页 |
| ·BCL2家族蛋白的相互作用正反馈环路使系统产生双稳态 | 第49-50页 |
| ·Bax活化开关具有“迅速激活,多变延迟”的特征 | 第50-51页 |
| ·双稳分析中的参数不确定性 | 第51-55页 |
| ·相互信息指数表明Bax活化开关具有很高的鲁棒性 | 第51-53页 |
| ·双稳态特征量的参数敏感性 | 第53-54页 |
| ·参数不确定性导致的开关类型转变 | 第54-55页 |
| 4 讨论 | 第55-58页 |
| 参考文献 | 第58-61页 |
| 第三章 p53脉冲的生理意义：脉冲数与生死抉择 | 第61-85页 |
| 1 序言 | 第61-63页 |
| 2 模型与方法 | 第63-69页 |
| ·模型和实验基础 | 第63-69页 |
| ·ATM活化和DNA损伤修复模块 | 第63-64页 |
| ·p53-MDM2振子模块 | 第64-65页 |
| ·PUMA诱导和Bax活化开关的激活 | 第65-69页 |
| 3 结果 | 第69-77页 |
| ·ATM活化模块 | 第70-71页 |
| ·p53-MDM2模块 | 第71页 |
| ·Bax活化模块 | 第71-72页 |
| ·数字脉冲和持续脉冲的机制 | 第72-74页 |
| ·Bax活化开关：计数和生死选择 | 第74-77页 |
| 4 讨论 | 第77-80页 |
| 参考文献 | 第80-85页 |
| 第四章 两组分p53模型动力学研究 | 第85-111页 |
| 1 序言 | 第85-87页 |
| 2 模型与方法 | 第87-91页 |
| ·模型构建 | 第87-88页 |
| ·随机模拟 | 第88-89页 |
| ·相对敏感性 | 第89页 |
| ·敏感性秩(sensitivity rankings) | 第89-90页 |
| ·相互信息指数(Mutual information index,MII) | 第90-91页 |
| 3 结果 | 第91-100页 |
| ·负反馈强度决定系统分岔性质 | 第91-94页 |
| ·随机模拟结果可以定性解释实验现象 | 第94-96页 |
| ·识别凋亡过程中的重要控制参数 | 第96-99页 |
| ·参数不确定性对振荡的影响 | 第99-100页 |
| 4 讨论 | 第100-104页 |
| 参考文献 | 第104-111页 |
| 第五章 p53本底脉冲的动力学模型 | 第111-137页 |
| 1 序言 | 第111-113页 |
| 2 模型与方法 | 第113-120页 |
| ·模型构建 | 第113页 |
| ·随机模拟 | 第113-115页 |
| ·DNA损伤修复模块 | 第113-115页 |
| ·振子模块 | 第115页 |
| ·细胞周期同步化 | 第115页 |
| ·总参数变异 | 第115-120页 |
| 3 结果 | 第120-128页 |
| ·确定性方程表现为持续脉冲 | 第120-121页 |
| ·Wip1蛋白水平影响p53的脉冲形态 | 第121页 |
| ·脉冲振幅较之周期具有较大的变异 | 第121-122页 |
| ·p53在生理状态下可以产生自发脉冲 | 第122-124页 |
| ·p53本底脉冲具有细胞周期依赖性 | 第124-125页 |
| ·p53脉冲可激发性研究 | 第125-126页 |
| ·ATM介导的翻译后修饰决定效应分子表达 | 第126-128页 |
| 4 讨论 | 第128-131页 |
| 参考文献 | 第131-137页 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 | 第137-139页 |
| 致谢 | 第139-141页 |
