| 摘要 | 第4-7页 |
| ABSTRACT | 第7-9页 |
| 引言 | 第16-23页 |
| 参考文献 | 第19-23页 |
| 第一部分 生长发育过程中Mdr1基因表达与神经毒性研究 | 第23-87页 |
| 第一章 伊马替尼在不同日龄大鼠体内药动学研究 | 第23-58页 |
| 1.1 前言 | 第23页 |
| 1.2 材料与方法 | 第23-29页 |
| 1.2.1 药品与试剂 | 第23-24页 |
| 1.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第24-27页 |
| 1.2.3 溶液配制 | 第27页 |
| 1.2.4 样品预处理 | 第27页 |
| 1.2.5 伊马替尼及N-去甲基伊马替尼方法学验证 | 第27-28页 |
| 1.2.6 动物实验方案和样品采集 | 第28-29页 |
| 1.2.7 数据统计 | 第29页 |
| 1.3 结果 | 第29-55页 |
| 1.3.1 伊马替尼及N-去甲基伊马替尼在大鼠血浆中LC-MS/MS分析方法验证 | 第29-40页 |
| 1.3.2 静脉注射给药伊马替尼在不同日龄大鼠体内药动学研究 | 第40-43页 |
| 1.3.3 口服灌胃给药,伊马替尼及N-去甲基伊马替尼在不同日龄大鼠体内药动学研究 | 第43-48页 |
| 1.3.4 伊马替尼及N-去甲基伊马替尼在不同日龄大鼠脑组织分布 | 第48-55页 |
| 1.4 总结与讨论 | 第55-56页 |
| 参考文献 | 第56-58页 |
| 第二章 不同日龄大鼠脑组织中Mdr1基因表达变化 | 第58-73页 |
| 2.1 前言 | 第58-59页 |
| 2.2 材料与方法 | 第59-66页 |
| 2.2.1 药品与试剂 | 第59-60页 |
| 2.2.2 仪器 | 第60页 |
| 2.2.3 标准曲线配制及样品预处理 | 第60-61页 |
| 2.2.4 伊马替尼及N-去甲基伊马替尼在体外MDCKII-MDR1稳转细胞中跨膜转运实验 | 第61页 |
| 2.2.5 组织RNA及蛋白提取 | 第61-62页 |
| 2.2.6 mRNA定量 | 第62-64页 |
| 2.2.7 WesternBloting | 第64-66页 |
| 2.2.8 数据统计 | 第66页 |
| 2.3 结果 | 第66-70页 |
| 2.3.1 伊马替尼及N-去甲基伊马替尼在体外MDCKII-MDR1稳转细胞中跨膜转运实验 | 第66-69页 |
| 2.3.2 不同日龄大鼠脑组织中Mdr1基因表达 | 第69-70页 |
| 2.4 总结与讨论 | 第70-71页 |
| 参考文献 | 第71-73页 |
| 第三章 伊马替尼对不同日龄大鼠骨骼毒性的研究 | 第73-87页 |
| 3.1 前言 | 第73-74页 |
| 3.2 材料与方法 | 第74-78页 |
| 3.2.1 药品与试剂 | 第74页 |
| 3.2.2 仪器 | 第74-75页 |
| 3.2.3 大鼠原代成骨细胞的分离及培养 | 第75页 |
| 3.2.4 原代成骨细胞对伊马替尼摄取实验 | 第75-76页 |
| 3.2.5 CCK-8法检测细胞活力 | 第76页 |
| 3.2.6 耐受性动物实验方案及样品采集 | 第76-77页 |
| 3.2.7 大鼠血清中骨钙蛋白检测 | 第77页 |
| 3.2.8 大鼠血清中骨碱性磷酸酶检测 | 第77-78页 |
| 3.2.9 数据计算 | 第78页 |
| 3.3 结果 | 第78-84页 |
| 3.3.1 不同日龄大鼠原代成骨细胞的分离 | 第78-79页 |
| 3.3.2 不同日龄大鼠成骨细胞对伊马替尼的摄取 | 第79-80页 |
| 3.3.3 伊马替尼对不同日龄大鼠成骨细胞生存率的影响 | 第80-81页 |
| 3.3.4 长期灌胃给予伊马替尼大鼠耐受性及骨骼毒性评价 | 第81-83页 |
| 3.3.5 伊马替尼脑分布与血清骨钙蛋白、骨碱性磷酸酶水平相关性评估 | 第83-84页 |
| 3.4 总结与讨论 | 第84页 |
| 参考文献 | 第84-87页 |
| 第二部分 基于CYP相互作用的药动学增强剂——新型抗HIV病毒药物SU-1113成药性研究·· | 第87-128页 |
| 第一章 SU-1113在体外孵育体系中代谢产物鉴定 | 第87-97页 |
| 1.1 前言 | 第87-88页 |
| 1.2 材料与方法 | 第88-90页 |
| 1.2.1 药品与试剂 | 第88页 |
| 1.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第88-89页 |
| 1.2.3 体外肝微粒体及肝细胞中孵育实验 | 第89页 |
| 1.2.4 甲氧胺体外捕获醛基中间体实验 | 第89-90页 |
| 1.2.5 样品预处理 | 第90页 |
| 1.3 结果 | 第90-95页 |
| 1.3.1 SU-1113及主要代谢产物质谱裂解规律 | 第90-91页 |
| 1.3.2 体外肝微粒体及肝细胞中代谢产物鉴定 | 第91-94页 |
| 1.3.3 醛基中间体捕获研究 | 第94-95页 |
| 1.4 总结与讨论 | 第95-96页 |
| 参考文献 | 第96-97页 |
| 第二章 SU-1113代谢酶表型鉴定及酶抑制研究 | 第97-103页 |
| 2.1 前言 | 第97页 |
| 2.2 材料与方法 | 第97-99页 |
| 2.2.1 药品与试剂 | 第97页 |
| 2.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第97页 |
| 2.2.3 SU-1113在重组CYP450酶中的代谢 | 第97-98页 |
| 2.2.4 SU-1113在重组UGT酶中的代谢 | 第98页 |
| 2.2.5 SU-1113在人肝微粒体中对主要代谢酶抑制研究 | 第98-99页 |
| 2.2.6 数据计算 | 第99页 |
| 2.3 结果 | 第99-101页 |
| 2.3.1 SU-1113在重组CYP450酶中的代谢 | 第99-100页 |
| 2.3.2 SU-1113在重组UGT酶中的代谢 | 第100页 |
| 2.3.3 SU-1113在人肝微粒体中对主要代谢酶抑制研究 | 第100-101页 |
| 2.4 总结与讨论 | 第101-102页 |
| 参考文献 | 第102-103页 |
| 第三章 SU-1113在体外细胞体系转运实验研究 | 第103-112页 |
| 3.1 前言 | 第103页 |
| 3.2 材料与方法 | 第103-109页 |
| 3.2.1 药品与试剂 | 第103-104页 |
| 3.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第104-106页 |
| 3.2.3 溶液配制 | 第106页 |
| 3.2.4 标准曲线配制及生物样品处理 | 第106-107页 |
| 3.2.5 SU-1113在Caco-2单层细胞模型跨膜转运实验 | 第107页 |
| 3.2.6 SU-1113在MDCKII-MDR1单层细胞模型跨膜转运实验 | 第107-108页 |
| 3.2.7 SU-1113对P-gp转运功能抑制研究 | 第108页 |
| 3.2.8 数据统计 | 第108-109页 |
| 3.3 结果 | 第109-111页 |
| 3.3.1 SU-1113在Caco-2单层细胞模型跨膜转运实验 | 第109页 |
| 3.3.2 SU-1113在MDCKII-MDR1单层细胞模型跨膜转运实验 | 第109-110页 |
| 3.3.3 SU-1113对P-gp转运功能抑制研究 | 第110-111页 |
| 3.4 总结与讨论 | 第111页 |
| 参考文献 | 第111-112页 |
| 第四章 SU-1113在幼年大鼠体内药动学研究 | 第112-117页 |
| 4.1 前言 | 第112页 |
| 4.2 材料与方法 | 第112-114页 |
| 4.2.1 药品与试剂 | 第112页 |
| 4.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第112-113页 |
| 4.2.3 动物实验方案及样品采集 | 第113页 |
| 4.2.4 标准曲线配置及生物样品处理 | 第113页 |
| 4.2.5 数据统计 | 第113-114页 |
| 4.3 结果 | 第114-116页 |
| 4.3.1 SU-1113在不同日龄大鼠体内药动学研究 | 第114-116页 |
| 4.4 总结与讨论 | 第116页 |
| 参考文献 | 第116-117页 |
| 第五章 SU-1113与抗HIV病毒药物联用药动学研究 | 第117-128页 |
| 5.1 前言 | 第117页 |
| 5.2 材料与方法 | 第117-121页 |
| 5.2.1 药品与试剂 | 第117页 |
| 5.2.2 仪器、色谱及质谱条件 | 第117-120页 |
| 5.2.3 SU-1113与阿扎那韦、利托那韦联用动物实验方案及样品采集 | 第120页 |
| 5.2.4 标准曲线配置及生物样品处理 | 第120-121页 |
| 5.2.5 数据统计 | 第121页 |
| 5.3 结果 | 第121-126页 |
| 5.3.1 SU-1113与阿扎那韦联用在大鼠体内药动学研究 | 第121-123页 |
| 5.3.2 SU-1113与利托那韦联用在大鼠体内药动学研究 | 第123-126页 |
| 5.4 总结与讨论 | 第126页 |
| 参考文献 | 第126-128页 |
| 第三部分 全文总结与展望 | 第128-131页 |
| 生长发育过程中MDR1基因表达变化与伊马替尼脑分布及骨骼毒性 | 第128-129页 |
| 抗病毒药物SU-1113成药性研究 | 第129-131页 |
| 综述 | 第131-144页 |
| 参考文献 | 第139-144页 |
| 缩略词说明 | 第144-148页 |
| 攻读学位期间发表论文 | 第148-150页 |
| 致谢 | 第150-152页 |
