| 致谢 | 第4-5页 |
| 摘要 | 第5-7页 |
| abstract | 第7-8页 |
| 第一章 GPR40及其激动剂研究进展 | 第12-36页 |
| 1.1 糖尿病现状 | 第12页 |
| 1.2 脂肪酸受体家族简介 | 第12-20页 |
| 1.2.1 GPR40简介 | 第13-14页 |
| 1.2.2 GPR40生理作用 | 第14-17页 |
| 1.2.3 GPR40促胰岛素分泌的信号传导过程 | 第17-18页 |
| 1.2.4 GPR40晶体结构 | 第18-20页 |
| 1.3 GPR40调节剂 | 第20-35页 |
| 1.3.1 GPR40拮抗剂 | 第21-23页 |
| 1.3.2 GPR40激动剂 | 第23-35页 |
| 1.3.2.1 脂肪酸类 | 第23页 |
| 1.3.2.2 非脂肪酸类 | 第23-35页 |
| 1.4 总结和展望 | 第35-36页 |
| 第二章 酰胺结构的GPR40激动剂 | 第36-96页 |
| 2.1 课题改造思路及酰胺结构探索 | 第36-46页 |
| 2.1.1 前言 | 第36-37页 |
| 2.1.2 B1e改造思路 | 第37-41页 |
| 2.1.3 化合物合成路线 | 第41-42页 |
| 2.1.4 体外活性、代谢稳定性和膜透性评价 | 第42-45页 |
| 2.1.5 小结 | 第45-46页 |
| 2.2 苯基哌嗪和苄基哌嗪类GPR40激动剂 | 第46-55页 |
| 2.2.1 前言 | 第46页 |
| 2.2.2 化合物合成路线 | 第46-47页 |
| 2.2.3 体外活性评价 | 第47-53页 |
| 2.2.4 体内外代谢性质评价 | 第53-55页 |
| 2.3 本章小结 | 第55-56页 |
| 2.4 实验方法 | 第56-96页 |
| 第三章 并环类GPR40激动剂及head与tail的探索 | 第96-142页 |
| 3.1 前言 | 第96页 |
| 3.2 化合物设计思路 | 第96页 |
| 3.3 化合物合成方法 | 第96-97页 |
| 3.4 体外活性评价 | 第97-103页 |
| 3.4.1 tail的结构探索—并环 | 第97-99页 |
| 3.4.2 linker的结构探索—对苯环进行生物电子等排替换 | 第99-101页 |
| 3.4.3 head的结构探索 | 第101-103页 |
| 3.5 体内外药物代谢性质评价 | 第103-107页 |
| 3.5.1 D22和C5体外肝微粒体稳定性、Caco-2细胞渗透性评价 | 第103-104页 |
| 3.5.2 体内外药代动力学性质评价 | 第104页 |
| 3.5.3 D22手性中心对体外活性、代谢稳定性和体内药代性质及组织分布的影响 | 第104-107页 |
| 3.6 体内降糖活性评价与活性差异分析 | 第107-108页 |
| 3.6.1 体内降糖活性评价 | 第107页 |
| 3.6.2 体外活性种属差异考察 | 第107-108页 |
| 3.6.3 配样溶液稳定性考察 | 第108页 |
| 3.7 本章小结 | 第108-109页 |
| 3.8 实验方法 | 第109-142页 |
| 第四章 其他类型的GPR40激动剂 | 第142-152页 |
| 4.1 前言 | 第142页 |
| 4.2 其他GPR40激动剂的结构及活性 | 第142-143页 |
| 4.2.1 含有氢键供体的化合物结构及体外活性 | 第142-143页 |
| 4.2.2 其他类型化合物 | 第143页 |
| 4.3 小结 | 第143-144页 |
| 4.4 实验部分 | 第144-152页 |
| 第五章 TAK-875和BMS-986118的结构探索 | 第152-170页 |
| 5.1 TAK-875结构探索 | 第152-156页 |
| 5.1.1 前言 | 第152页 |
| 5.1.2 化合物设计思路及体外活性评价 | 第152-154页 |
| 5.1.3 化合物合成方法 | 第154-155页 |
| 5.1.4 小结 | 第155-156页 |
| 5.2 BMS化合物结构改造 | 第156-158页 |
| 5.2.1 改造思路及体外活性评价 | 第156-157页 |
| 5.2.2 化合物合成方法 | 第157页 |
| 5.2.3 小结 | 第157-158页 |
| 5.3 总结 | 第158页 |
| 5.4 实验部分 | 第158-170页 |
| 第六章 全文总结 | 第170-175页 |
| 参考文献 | 第175-185页 |
| 附录一 缩略词 | 第185-187页 |
| 附录二 部分化合物图谱 | 第187-194页 |
| 攻读学位期间发表的论文及专利 | 第194-197页 |
| 作者简历 | 第197页 |
