| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 1 绪论 | 第14-26页 |
| 1.1 二相代谢酶 | 第14-16页 |
| 1.1.1 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 | 第14-15页 |
| 1.1.2 谷胱甘肽巯基转移酶 | 第15-16页 |
| 1.1.3 硫酸基转移酶 | 第16页 |
| 1.1.4 N-乙酰基转移酶 | 第16页 |
| 1.1.5 甲基转移酶 | 第16页 |
| 1.2 基因型检测 | 第16-18页 |
| 1.2.1 单核苷酸多态性(SNP) | 第16-17页 |
| 1.2.2 基因拷贝数变异(CNV) | 第17-18页 |
| 1.3 Exemestane | 第18-23页 |
| 1.3.1 乳腺癌及其治疗 | 第18-19页 |
| 1.3.2 芳香酶抑制剂及Exemestane | 第19-20页 |
| 1.3.3 Exemestane的代谢途径 | 第20-22页 |
| 1.3.4 MAP.3 | 第22-23页 |
| 1.4 NNAL | 第23-26页 |
| 1.4.1 烟草致癌物与肺癌 | 第23-24页 |
| 1.4.2 NNAL的代谢途径 | 第24-26页 |
| 2 UGT2B17基因多态性与Exemestane代谢关联性研究 | 第26-38页 |
| 2.1 实验材料及方法 | 第26-31页 |
| 2.1.1 化学药品及材料 | 第26页 |
| 2.1.2 研究对象和样品 | 第26-27页 |
| 2.1.3 样品制备 | 第27页 |
| 2.1.4 超高效液相色谱串联质谱条件 | 第27-30页 |
| 2.1.5 尿液中肌酸酐的测定 | 第30页 |
| 2.1.6 UGT2B17基因型检测 | 第30-31页 |
| 2.1.7 数据分析 | 第31页 |
| 2.2 结果 | 第31-35页 |
| 2.2.1 尿液和血浆中Exemestane及其代谢产物的浓度 | 第31-32页 |
| 2.2.2 UGT2817基因型分布 | 第32页 |
| 2.2.3 UGT2B17基因型与尿液和血浆样品中Exemestane及其代谢产物的浓度间的联系 | 第32-35页 |
| 2.3 讨论 | 第35-37页 |
| 2.3.1 尿液和血浆中Exemestane及其代谢产物的浓度 | 第35页 |
| 2.3.2 UGT2B17基因缺失在不同种族中的差异 | 第35页 |
| 2.3.3 UPLC/MS方法中的检测限和定量限 | 第35-36页 |
| 2.3.4 取样时间和取样类型 | 第36页 |
| 2.3.5 潜在的Exemestane代谢产物及代谢途径 | 第36-37页 |
| 2.4 本章小结 | 第37-38页 |
| 3 体内新的Exemestane代谢产物的鉴定和定量 | 第38-61页 |
| 3.1 实验材料及方法 | 第38-45页 |
| 3.1.1 化学药品及材料 | 第38页 |
| 3.1.2 研究对象和样品 | 第38页 |
| 3.1.3 基因组DNA提取和UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型检测 | 第38-40页 |
| 3.1.4 新的Exemestane代谢产物鉴定中的样品制备 | 第40页 |
| 3.1.5 新的Exemestane代谢产物鉴定中的UPLC/MS方法 | 第40-41页 |
| 3.1.6 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine的化学合成 | 第41页 |
| 3.1.7 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine及相应内标的生物合成方法 | 第41-42页 |
| 3.1.8 新的Exemestane代谢产物定量分析中的样品制备 | 第42页 |
| 3.1.9 新的Exemestane代谢产物定量分析中的UPLC/MS方法 | 第42-44页 |
| 3.1.10 尿液中肌酸酐含量的测定 | 第44页 |
| 3.1.11 数据分析 | 第44-45页 |
| 3.2 结果 | 第45-59页 |
| 3.2.1 Exemestane结合物的鉴定 | 第45-47页 |
| 3.2.2 17β-DHE半胱氨酸结合物的鉴定 | 第47-48页 |
| 3.2.3 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine的化学合成 | 第48-49页 |
| 3.2.4 EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine及相应内标的生物合成 | 第49-53页 |
| 3.2.5 尿液和血浆中EXE及其代谢产物的定量 | 第53-58页 |
| 3.2.6 UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型 | 第58页 |
| 3.2.7 UGT2B17,GSTM1和GSTT1的基因型与体内EXE代谢产物表现型的关系 | 第58-59页 |
| 3.3 讨论 | 第59-60页 |
| 3.3.1 半胱氨酸结合物是Exemestane的体内主要代谢产物 | 第59页 |
| 3.3.2 半胱氨酸结合物可能的生物来源 | 第59页 |
| 3.3.3 GSTs的潜在影响 | 第59页 |
| 3.3.4 y-GT介导的GSH结合物的降解的可能路径 | 第59-60页 |
| 3.3.5 潜在的半胱氨酸结合物 | 第60页 |
| 3.4 本章小结 | 第60-61页 |
| 4 吸烟者中葡萄苷酸化基因型和NNAL代谢表现型间的关联性研究 | 第61-75页 |
| 4.1 材料及方法 | 第61-65页 |
| 4.1.1 化学药品及材料 | 第61页 |
| 4.1.2 研究对象及样品 | 第61页 |
| 4.1.3 基因型检测 | 第61-63页 |
| 4.1.4 (S)-,(R)-和D4-NNAL葡萄苷酸的合成与纯化 | 第63页 |
| 4.1.5 UPLC/MS分析 | 第63-64页 |
| 4.1.6 定量 | 第64页 |
| 4.1.7 数据分析 | 第64-65页 |
| 4.2 结果 | 第65-72页 |
| 4.2.1 UPLC/MS分析 | 第65-66页 |
| 4.2.2 (S)-, (R)-和D4-NNAL葡萄苷酸的合成与纯化 | 第66-67页 |
| 4.2.3 NNAL和NNAL-葡萄苷酸在尿液样品中的含量 | 第67-69页 |
| 4.2.4 UGT2B10基因型与NNAL代谢的表现型的联系 | 第69-70页 |
| 4.2.5 UGT2B17和UGT2B7基因型与NNAL代谢的表现型的联系 | 第70-72页 |
| 4.3 讨论 | 第72-74页 |
| 4.3.1 UPLC/MS方法的优越性 | 第72-73页 |
| 4.3.2 UGT2B10,UGT2B17基因型与NNAL代谢的表现型的联系 | 第73-74页 |
| 4.3.3 限制性 | 第74页 |
| 4.4 本章小结 | 第74-75页 |
| 结论 | 第75-78页 |
| 参考文献 | 第78-90页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 | 第90-91页 |
| 致谢 | 第91-93页 |
| 附件 | 第93-94页 |
