| 摘要 | 第4-5页 |
| Abstract | 第5-6页 |
| 主要缩略词及注释表 | 第13-14页 |
| 第一章 引言 | 第14-36页 |
| 1.1 妥瑞氏症的简介 | 第14-17页 |
| 1.1.1 妥瑞氏症的定义 | 第14页 |
| 1.1.2 妥瑞氏症的诊断和治疗 | 第14-15页 |
| 1.1.3 妥瑞氏症的性别比例 | 第15页 |
| 1.1.4 妥瑞氏症的共患病情况 | 第15-16页 |
| 1.1.5 妥瑞氏症在个体发育中的影响和变化 | 第16-17页 |
| 1.2 妥瑞氏症的致病原因 | 第17-18页 |
| 1.2.1 遗传因素对妥瑞氏症患病的影响 | 第17-18页 |
| 1.2.2 非遗传因素对妥瑞氏症患病的影响 | 第18页 |
| 1.3 人类疾病的遗传因素 | 第18-24页 |
| 1.3.1 人类基因组上的常见变异类型 | 第18-21页 |
| 1.3.2 常见变异和稀有变异 | 第21页 |
| 1.3.3 遗传变异和新发变异 | 第21-22页 |
| 1.3.4 人类遗传疾病的常见的遗传模型 | 第22-24页 |
| 1.4 妥瑞氏症致病遗传学机制的研究近况 | 第24-27页 |
| 1.4.1 常见变异在妥瑞氏症中的研究现状 | 第25页 |
| 1.4.2 罕见变异在妥瑞氏症中的研究现状 | 第25-26页 |
| 1.4.3 拷贝数变异在妥瑞氏症中的研究现状 | 第26页 |
| 1.4.4 新发序列变异在妥瑞氏症中的研究现状 | 第26-27页 |
| 1.5 与妥瑞氏症相关其他疾病的遗传学研究近况 | 第27-29页 |
| 1.5.1 强迫症 | 第27-28页 |
| 1.5.2 注意力缺陷多动症 | 第28-29页 |
| 1.6 全外显子组测序技术和微阵列技术简介 | 第29-33页 |
| 1.6.1 全外显子组测序技术 | 第29-31页 |
| 1.6.2 微阵列技术 | 第31-33页 |
| 1.7 研究问题的提出 | 第33-34页 |
| 1.7.1 系统评估新发变异在妥瑞氏症患者发病中的作用及影响因素 | 第33页 |
| 1.7.2 评估不同精神类疾病的新发变异之间的关系 | 第33-34页 |
| 1.8 本课题的研究目的和意义 | 第34-36页 |
| 第二章 研究方法 | 第36-66页 |
| 2.1 样本的伦理声明 | 第36页 |
| 2.2 样本的来源和结构组成 | 第36-38页 |
| 2.2.1 样本收集中心 | 第36页 |
| 2.2.2 单发家系和多发家系 | 第36-37页 |
| 2.2.3 对照样本的描述 | 第37-38页 |
| 2.3 全外显子组测序和数据预处理 | 第38-40页 |
| 2.3.1 全外显子组测序 | 第38页 |
| 2.3.2 全外显子组测序数据的预处理流程 | 第38-39页 |
| 2.3.3 基于GATK的变异检测流程 | 第39-40页 |
| 2.4 芯片数据的产生和预处理 | 第40-42页 |
| 2.4.1 芯片数据的产生 | 第40-41页 |
| 2.4.2 利用GenomeStudio对于芯片数据进行预处理 | 第41-42页 |
| 2.5 样本的质量控制 | 第42-45页 |
| 2.5.1 家系亲缘关系鉴定 | 第42页 |
| 2.5.2 全外显子组测序数据分析及变异检测的质量控制 | 第42-44页 |
| 2.5.3 芯片数据样本性染色体核型正常与否的鉴定 | 第44页 |
| 2.5.4 芯片数据样本污染程度检测 | 第44-45页 |
| 2.6 建立新发序列变异检测的工作流程 | 第45-48页 |
| 2.6.1 检测新发序列变异的流程 | 第45-47页 |
| 2.6.2 检测新发序列变异流程的优化 | 第47-48页 |
| 2.7 建立新发拷贝数变异检测的工作流程 | 第48-49页 |
| 2.7.1 基于全外显子组测序数据的工作流程 | 第48页 |
| 2.7.2 基于芯片数据的工作流程 | 第48-49页 |
| 2.8 建立遗传序列变异检测的工作流程 | 第49-50页 |
| 2.8.1 遗传序列变异检测的工作流程 | 第49-50页 |
| 2.8.2 双重杂合子的检测 | 第50页 |
| 2.9 变异的验证 | 第50-56页 |
| 2.9.1 新发序列变异的可视化验证 | 第50-51页 |
| 2.9.2 新发拷贝数变异的可视化验证 | 第51-53页 |
| 2.9.3 新发序列变异的实验验证 | 第53-55页 |
| 2.9.4 新发拷贝数变异的实验验证 | 第55-56页 |
| 2.10 结果的标准化和跨样本组间的比较 | 第56-60页 |
| 2.10.1 前期使用的标准化流程存在一定的缺陷 | 第56-57页 |
| 2.10.2 保守编码区可检测区间的定义和新发序列变异的分析 | 第57-58页 |
| 2.10.3 外显子测序数据在新发拷贝数变异分析中的标准化处理 | 第58-59页 |
| 2.10.4 芯片数据在新发拷贝数变异分析中的标准化处理 | 第59-60页 |
| 2.11 新发序列变异的分析和致病基因的探究 | 第60-63页 |
| 2.11.1 评估新发变异在妥瑞氏症患病中的贡献 | 第60页 |
| 2.11.2 根据新发序列变异推测妥瑞氏症致病基因数量 | 第60-61页 |
| 2.11.3 遗传与新发变异关联分析模型简介 | 第61-62页 |
| 2.11.4 模型的参数估计 | 第62-63页 |
| 2.12 新发序列变异的功能性分析 | 第63-66页 |
| 2.12.1 利用新发序列变异进行基因本体论分析 | 第63-64页 |
| 2.12.2 新发序列变异在细胞极性相关通路的富集分析 | 第64-66页 |
| 第三章 研究结果 | 第66-90页 |
| 3.1 样本数据 | 第66-70页 |
| 3.1.1 样本数据来源与相关信息 | 第66-69页 |
| 3.1.2 测序样本的质量控制与筛选 | 第69-70页 |
| 3.1.3 芯片样本的质量控制与筛选 | 第70页 |
| 3.2 新发序列变异的检测结果 | 第70-73页 |
| 3.2.1 新、旧方法对于新发序列变异检测表现的评估 | 第70-71页 |
| 3.2.2 检测结果和基因注释小结 | 第71-72页 |
| 3.2.3 新发序列变异的验证结果 | 第72-73页 |
| 3.3 新发拷贝数变异的检测结果 | 第73-74页 |
| 3.3.1 基于全外显子组测序数据的检测结果小结 | 第73页 |
| 3.3.2 基于芯片数据的检测结果小结 | 第73页 |
| 3.3.3 新发拷贝数的验证结果 | 第73-74页 |
| 3.4 新发序列变异在单发家系中对于妥瑞氏症患病具有较高风险 | 第74-76页 |
| 3.4.1 新发序列变异在所有基因中的突变情况 | 第74-75页 |
| 3.4.2 新发序列变异在突变不耐受基因中的突变情况 | 第75-76页 |
| 3.5 其他影响妥瑞氏症中新发序列变异的因素 | 第76-78页 |
| 3.5.1 新发序列变异更多富集在男性患病个体 | 第77-78页 |
| 3.5.2 共患症情况对于妥瑞氏症中新发序列变异的影响 | 第78页 |
| 3.6 新发拷贝数变异携带妥瑞氏症患病风险 | 第78-81页 |
| 3.6.1 整体上新发拷贝数变异显著富集于妥瑞氏症患者中 | 第79-80页 |
| 3.6.2 新发拷贝数缺失变异在患者中显著富集 | 第80-81页 |
| 3.7 新发变异在妥瑞氏症单发家系的贡献度约为10% | 第81-83页 |
| 3.8 妥瑞氏症中新发变异与其他相关疾病的关系 | 第83-84页 |
| 3.8.1 TD和OCD患者中新发序列变异存在显著的交集 | 第83页 |
| 3.8.2 TD和ASD患者中新发拷贝数变异存在显著交集 | 第83-84页 |
| 3.9 利用遗传与新发变异关联分析模型寻找妥瑞氏症致病基因 | 第84-87页 |
| 3.9.1 推测妥瑞氏症致病基因数量 | 第84-85页 |
| 3.9.2 新的高可信度致病基因CELSR3 | 第85-86页 |
| 3.9.3 双重杂合子的证据支持 | 第86-87页 |
| 3.10 新发序列变异的功能性分析 | 第87-90页 |
| 3.10.1 新发有害变异的基因本体论分析 | 第87-88页 |
| 3.10.2 新发序列变异影响基因富集于细胞极性相关通路 | 第88-90页 |
| 第四章 讨论 | 第90-94页 |
| 第五章 结论与展望 | 第94-99页 |
| 5.1 研究结论 | 第94-95页 |
| 5.2 展望 | 第95-99页 |
| 5.2.1 检测更多的TD致病基因 | 第95-96页 |
| 5.2.2 多种共患疾病的综合研究 | 第96-97页 |
| 5.2.3 TD致病基因的功能学研究 | 第97-99页 |
| 参考文献 | 第99-114页 |
| 致谢 | 第114-115页 |
| 附录 | 第115-150页 |
| 一、伦理声明 | 第115-118页 |
| 二、在TD样本中检测到的新发有害变异和验证结果汇总 | 第118-135页 |
| 三、在TD样本中检测到的新发拷贝数变异和验证结果汇总 | 第135-138页 |
| 四、利用TADA-Denovo模型检测TD致病基因的结果总结 | 第138-149页 |
| 五、博士期间的其他工作 | 第149-150页 |
| 作者简介 | 第150-151页 |
