| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-9页 |
| 第一章 绪论 | 第13-21页 |
| 1.1 药物研发 | 第13-14页 |
| 1.2 合理化药物设计 | 第14-16页 |
| 1.3 先导化合物的发现 | 第16-17页 |
| 1.4 先导化合物的优化 | 第17-20页 |
| 1.5 课题内容提出 | 第20-21页 |
| 第二章 小分子调控肌α-营养不良蛋白聚糖O-甘露糖基化 | 第21-58页 |
| 2.1 研究背景 | 第21-29页 |
| 2.1.1 蛋白的O-甘露糖基化 | 第21-23页 |
| 2.1.2 甘露糖基化的α-肌营养不良蛋白聚糖 | 第23-24页 |
| 2.1.3 α-肌营养不良蛋白聚糖O-甘露糖基化的缺失与肌营养不良症 | 第24-29页 |
| 2.2 课题的提出 | 第29-30页 |
| 2.3 研究内容 | 第30-55页 |
| 2.3.1 化合物筛选方法的建立 | 第30-32页 |
| 2.3.2 超高通量筛选 | 第32-33页 |
| 2.3.3 苗头化合物的发现和验证 | 第33-35页 |
| 2.3.4 先导化合物的优化、合成和构效关系研究 | 第35-49页 |
| 2.3.5 化合物对小鼠和人成肌细胞α-DG上FOG的调控 | 第49页 |
| 2.3.6 化合物对O-甘露糖基化缺失细胞FOG的调控 | 第49-51页 |
| 2.3.7 优化的化合物的放大 | 第51-52页 |
| 2.3.8 分子探针的设计和合成 | 第52-55页 |
| 2.4 分子生物学实验 | 第55-56页 |
| 2.4.1 材料和细胞培养方式 | 第55-56页 |
| 2.4.2 细胞裂解、电泳和免疫印迹分析 | 第56页 |
| 2.4.3 层粘蛋白结合实验 | 第56页 |
| 2.5 本章小结 | 第56-58页 |
| 第三章 含螺三元环结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的设计、合成与药理学评价 | 第58-96页 |
| 3.1 研究背景 | 第58-67页 |
| 3.1.1 抗生素研发和细菌耐药性问题 | 第58-61页 |
| 3.1.2 肽脱甲酰基酶发现、结构和功能 | 第61-63页 |
| 3.1.3 以肽脱甲酰基酶为靶点的新型抗生素的研究 | 第63-67页 |
| 3.2 研究的提出 | 第67-68页 |
| 3.3 研究内容 | 第68-86页 |
| 3.3.1 肽脱甲酰基酶抑制剂的虚拟设计和分子对接研究 | 第68-70页 |
| 3.3.2 结构优化与化学合成 | 第70-76页 |
| 3.3.3 化合物的理化性质 | 第76-78页 |
| 3.3.4 体外抗菌活性的研究 | 第78-79页 |
| 3.3.5 体内药物代谢动力学评价 | 第79-80页 |
| 3.3.6 化合物体外血浆蛋白结合率测定 | 第80-81页 |
| 3.3.7 化合物结构相关的高铁血红蛋白形成的体外毒性评价 | 第81-85页 |
| 3.3.8 化合物的体内活性测定 | 第85-86页 |
| 3.4 药理学实验 | 第86-95页 |
| 3.4.1 体外抑菌实验 | 第86-90页 |
| 3.4.2 体内PK实验 | 第90-91页 |
| 3.4.3 血浆蛋白结合率实验 | 第91-92页 |
| 3.4.4 体外高铁血红蛋白形成的毒性测定实验 | 第92-93页 |
| 3.4.5 体内活性测定实验 | 第93-95页 |
| 3.5 本章小结 | 第95-96页 |
| 第四章 全文总结与工作展望 | 第96-99页 |
| 第五章 化学合成操作及化合物表征 | 第99-198页 |
| 5.1 化学合成操作及化合物表征第一部分 | 第99-175页 |
| 5.1.1 三氮唑的合成 | 第99-101页 |
| 5.1.2 异氰化物的合成 | 第101-105页 |
| 5.1.3 方法A合成2-氯苯并噻唑 | 第105-108页 |
| 5.1.4 方法B合成2-氯苯并噻唑 | 第108-117页 |
| 5.1.5 四氮唑的合成 | 第117-175页 |
| 5.2 化学合成操作及化合物表征第二部分 | 第175-198页 |
| 5.2.1 氨基化合物的合成 | 第175-189页 |
| 5.2.2 最终化合物异羟肟酸的合成 | 第189-198页 |
| 附录 | 第198-208页 |
| 附录1：博士在读期间发表文章 | 第198-199页 |
| 附录2：氢谱和碳谱 | 第199-208页 |
| 参考文献 | 第208-216页 |
| 致谢 | 第216-217页 |
