| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第一章 绪论 | 第13-63页 |
| 1.1 糖尿病的概述 | 第13页 |
| 1.2 糖尿病的分类 | 第13-15页 |
| 1.3 糖尿病流行病学 | 第15页 |
| 1.4 糖尿病发病机制 | 第15-16页 |
| 1.5 糖尿病的治疗策略 | 第16-23页 |
| 1.5.1 胰岛素及其类似物 | 第17-19页 |
| 1.5.2 胰岛素分泌促进剂 | 第19-20页 |
| 1.5.3 胰岛素增敏剂 | 第20-23页 |
| 1.5.3.1 双胍类药物 | 第20-21页 |
| 1.5.3.2 噻唑烷二酮类药物 | 第21-22页 |
| 1.5.3.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂 | 第22-23页 |
| 1.6 糖尿病的靶向治疗:肠促胰岛素(Incretin hormones)与DPP-4抑制剂 | 第23-49页 |
| 1.6.1 肠促胰岛素 | 第23-25页 |
| 1.6.1.1 肠促胰岛素的结构与功能 | 第23-24页 |
| 1.6.1.2 肠促胰岛素的开发现状 | 第24-25页 |
| 1.6.2 DPP-4抑制剂 | 第25-49页 |
| 1.6.2.1 DPP-4的结构与功能 | 第25-28页 |
| 1.6.2.2 DPP-4抑制剂的分类 | 第28-40页 |
| 1.6.2.2.1 肽模拟物类抑制剂:α-系列 | 第28-34页 |
| 1.6.2.2.1.1 2-氰基吡咯烷类抑制剂 | 第29-32页 |
| 1.6.2.2.1.2 硼酸/膦酸酯类抑制剂 | 第32页 |
| 1.6.2.2.1.3 不含亲电基团的吡咯烷类抑制剂 | 第32-33页 |
| 1.6.2.2.1.4 氟化吡咯烷酰胺类抑制剂 | 第33-34页 |
| 1.6.2.2.2 β-丙氨酸基或β-苯乙胺抑制剂:β-系列 | 第34-37页 |
| 1.6.2.2.2.1 稠和哌嗪类抑制剂 | 第35-36页 |
| 1.6.2.2.2.2 氮杂单环类抑制剂 | 第36-37页 |
| 1.6.2.2.3 非肽类抑制剂 | 第37-40页 |
| 1.6.2.2.3.1 a/b混合DPP-4抑制剂 | 第37页 |
| 1.6.2.2.3.2 黄嘌呤衍生物 | 第37-38页 |
| 1.6.2.2.3.3 氨基甲基嘧啶/吡啶衍生物 | 第38-39页 |
| 1.6.2.2.3.4 a/b喹唑啉酮/嘧啶酮/嘧啶二酮/噻吩并嘧啶类抑制剂 | 第39-40页 |
| 1.6.2.3 DPP-4抑制剂的开发现状 | 第40-49页 |
| 1.7 本章小结 | 第49页 |
| 1.8 论文总体安排 | 第49-50页 |
| 1.9 参考文献 | 第50-63页 |
| 第二章 3.1类新药苯甲酸阿格列汀的工艺开发 | 第63-80页 |
| 2.1 引言 | 第63-65页 |
| 2.2 实验部分 | 第65-71页 |
| 2.2.1 实验仪器 | 第65-66页 |
| 2.2.2 实验试剂 | 第66页 |
| 2.2.3 工艺开发 | 第66-71页 |
| 2.2.3.1 中间体1的制备 | 第66-67页 |
| 2.2.3.2 中间体2的制备 | 第67-68页 |
| 2.2.3.3 中间体3的制备 | 第68-69页 |
| 2.2.3.4 阿格列汀的制备 | 第69页 |
| 2.2.3.5 苯甲酸阿格列汀的制备 | 第69-70页 |
| 2.2.3.6 苯甲酸阿格列汀的精制 | 第70-71页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第71-77页 |
| 2.3.1 原料药杂质谱分析 | 第71-73页 |
| 2.3.2 关键工艺步骤的研究过程 | 第73-77页 |
| 2.3.2.1 中间体1制备工艺研究 | 第73-74页 |
| 2.3.2.2 中间体3制备工艺研究 | 第74-76页 |
| 2.3.2.3 阿格列汀制备工艺研究 | 第76页 |
| 2.3.2.4 苯甲酸阿格列汀精制工艺研究 | 第76-77页 |
| 2.4 本章小结 | 第77-78页 |
| 2.5 参考文献 | 第78-80页 |
| 第三章 原料药苯甲酸阿格列汀质量控制的初步研究 | 第80-94页 |
| 3.1 引言 | 第80-81页 |
| 3.2 实验部分 | 第81-86页 |
| 3.2.1 实验仪器 | 第81页 |
| 3.2.2 实验试剂 | 第81-82页 |
| 3.2.3 苯甲酸阿格列汀的性状项目 | 第82-83页 |
| 3.2.3.1 引湿性测试方法 | 第82页 |
| 3.2.3.2 溶解度测定方法 | 第82页 |
| 3.2.3.3 熔点测定方法 | 第82页 |
| 3.2.3.4 比旋度测定方法 | 第82-83页 |
| 3.2.4 苯甲酸阿格列汀的鉴别项目 | 第83页 |
| 3.2.4.1 高效液相色谱法 | 第83页 |
| 3.2.4.2 紫外分光光度法 | 第83页 |
| 3.2.5 苯甲酸阿格列汀的检查项目 | 第83-86页 |
| 3.2.5.1 晶型测试 | 第83-84页 |
| 3.2.5.2 有关物质检查 | 第84页 |
| 3.2.5.3 破坏性实验 | 第84-86页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第86-92页 |
| 3.3.1 引湿性测定 | 第86页 |
| 3.3.2 溶解度测定 | 第86-87页 |
| 3.3.3 熔点测定 | 第87页 |
| 3.3.4 比旋度测定 | 第87-88页 |
| 3.3.5 高效液相色谱法 | 第88页 |
| 3.3.6 紫外分光光度法 | 第88-89页 |
| 3.3.7 晶型测定 | 第89页 |
| 3.3.8 有关物质检查 | 第89-91页 |
| 3.3.9 破坏性实验 | 第91-92页 |
| 3.4 本章小结 | 第92-93页 |
| 3.5 参考文献 | 第93-94页 |
| 第四章 阿格列汀新盐型的筛选、制备、表征及性质研究 | 第94-108页 |
| 4.1 引言 | 第94-95页 |
| 4.2 实验部分 | 第95-99页 |
| 4.2.1 实验仪器 | 第95页 |
| 4.2.2 实验试剂 | 第95-97页 |
| 4.2.3 阿格列汀新盐型的筛选与制备方法 | 第97页 |
| 4.2.4 热稳定性实验 | 第97-98页 |
| 4.2.5 影响因素实验 | 第98页 |
| 4.2.6 体外溶出实验 | 第98-99页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第99-106页 |
| 4.3.1 阿格列汀新盐的结构解析 | 第99-102页 |
| 4.3.2 热稳定性实验 | 第102-104页 |
| 4.3.3 影响因素实验 | 第104-105页 |
| 4.3.4 体外溶出实验 | 第105-106页 |
| 4.4 本章小结 | 第106-107页 |
| 4.5 参考文献 | 第107-108页 |
| 第五章 新化合物的设计合成表征及DPP-4抑制活性研究 | 第108-129页 |
| 5.1 引言 | 第108-109页 |
| 5.2 新化合物的设计与合成 | 第109-113页 |
| 5.2.1 实验仪器 | 第109页 |
| 5.2.2 实验试剂 | 第109-110页 |
| 5.2.3 新化化合物设计思路与合成方法 | 第110-112页 |
| 5.2.4 体外活性测试:DPP-4的抑制活性 | 第112页 |
| 5.2.5 计算机辅助评价 | 第112-113页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第113-126页 |
| 5.3.1 化合物结构解析 | 第113-120页 |
| 5.3.2 DPP-4体外抑制活性评价 | 第120-124页 |
| 5.3.3 计算机辅助模拟评价 | 第124-126页 |
| 5.4 本章小结 | 第126-127页 |
| 5.5 参考文献 | 第127-129页 |
| 第六章 总结与展望 | 第129-131页 |
| 致谢 | 第131-132页 |
| 博士期间发表的学术论文 | 第132页 |
