| 摘要 | 第1-5页 |
| Abstract | 第5-6页 |
| 目录 | 第6-8页 |
| 1 绪论 | 第8-39页 |
| ·引言 | 第8-10页 |
| ·肿瘤细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白 | 第10-12页 |
| ·Bcl-2家族蛋白的结构 | 第12-13页 |
| ·Bcl-2类抗凋亡蛋白有机小分子抑制剂研发现状 | 第13-15页 |
| ·药物设计方法 | 第15-38页 |
| ·靶标的发现和确立 | 第15页 |
| ·生物学模型及体外评价方法的建立 | 第15-16页 |
| ·苗头和先导化合物的发现 | 第16-37页 |
| ·苗头和先导化合物发现方法 | 第17-37页 |
| ·高通量筛选与组合化学 | 第17-24页 |
| ·计算机辅助药物设计与虚拟筛选 | 第24-27页 |
| ·Fragment-based的药物分子设计 | 第27-37页 |
| ·先导化合物的优化 | 第37-38页 |
| ·本论文研究的指导思想和主要目标 | 第38-39页 |
| 2 Mcl-1/Bcl-2蛋白双抑制剂S1及其衍生物的构效关系研究 | 第39-73页 |
| ·S1与Mcl-1/Bcl-2蛋白结合的分子基础 | 第39-57页 |
| ·S1基于蛋白结构的结合模式预测与研究 | 第41-45页 |
| ·利用A和B系列衍生物研究S1占据p2口袋 | 第45-54页 |
| ·利用C系列衍生物研究S1的羰基形成氢键结合蛋白的作用 | 第54-57页 |
| ·化合物生物活性检测方法 | 第57-58页 |
| ·计算机分子模拟对接实验(AUTODOCK) | 第57页 |
| ·荧光偏振分析法(Fluorescence Polarization Assay,FPAs) | 第57页 |
| ·酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA) | 第57-58页 |
| ·基于蛋白内源荧光实验(Intrinsic Fluorescence of Proteins) | 第58页 |
| ·目标化合物的合成 | 第58-71页 |
| ·试剂原料与仪器 | 第58页 |
| ·化合物的合成路线 | 第58-60页 |
| ·化合物合成步骤以及结构表征 | 第60-71页 |
| ·本章总结 | 第71-73页 |
| 3 Fragment-based蛋白抑制剂的设计、合成、和生物学活性评价 | 第73-99页 |
| ·Hits的选取和hit-to-leads的分子优化路径 | 第73-78页 |
| ·S1的分子拆分和hits的确认 | 第73-74页 |
| ·不同的hit-to-lead的路径研究 | 第74-78页 |
| ·Hits的分子增长和hit-to-lead优化规律 | 第78-83页 |
| ·在hit-to-lead中配体效率(LE)不同规律的解释 | 第83-87页 |
| ·Mcl-1和Bcl-xL蛋白抑制剂hit-to-lead优化规律的比较分析 | 第87-88页 |
| ·优化终点化合物4g的抗肿瘤活性研究 | 第88-91页 |
| ·干扰RNA方法证明4g的高特异性 | 第88-90页 |
| ·化合物4g对肝癌模型小鼠的口服抗癌活性 | 第90-91页 |
| ·目标化合物的合成 | 第91-97页 |
| ·试剂原料与仪器 | 第91页 |
| ·4系列化合物合成步骤及结构表征 | 第91-94页 |
| ·6系列化合物的合成步骤及结构表征 | 第94-97页 |
| ·本章总结 | 第97-99页 |
| 结论 | 第99-100页 |
| 参考文献 | 第100-104页 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 | 第104-105页 |
| 致谢 | 第105-106页 |
