| 摘要 | 第7-13页 |
| Abstract | 第13-20页 |
| 中英文缩写对照（Abbreviation） | 第21-31页 |
| 第一章 强心甾类固醇的抗肿瘤研究及前体设计在提高肿瘤靶向性和活性中的应用研究进展 | 第31-59页 |
| 1.1 前言 | 第31-32页 |
| 1.2 强心苷类甾醇的抗肿瘤研究进展 | 第32-41页 |
| 1.2.1 化学结构 | 第32-33页 |
| 1.2.2 强心苷来源 | 第33-36页 |
| 1.2.3 强心类甾醇的抗肿瘤机制 | 第36-41页 |
| 1.2.3.1 抑制细胞增殖作用 | 第36页 |
| 1.2.3.2 诱导肿瘤细胞分化 | 第36-37页 |
| 1.2.3.3 对DNA的拓扑异构酶TopⅡ的抑制作用 | 第37页 |
| 1.2.3.4 强心苷与细胞凋亡 | 第37-38页 |
| 1.2.3.5 强心苷抑制血管生成的作用 | 第38页 |
| 1.2.3.6 强心苷类甾醇抑制Na+/K~+-ATPase酶活性 | 第38-41页 |
| 1.3 前体药物在提高肿瘤靶向性及其活性中的应用研究进展 | 第41-53页 |
| 1.3.1 前体药物中化学连接基团 | 第42-44页 |
| 1.3.2 偶联药物的靶向配体 | 第44-49页 |
| 1.3.2.1 叶酸-药物偶联 | 第44-45页 |
| 1.3.2.2 肽-药物偶联 | 第45-46页 |
| 1.3.2.3 抗体偶联药物 | 第46-48页 |
| 1.3.2.4 适配体-药物偶联 | 第48-49页 |
| 1.3.3 膜转运蛋白介导的前药 | 第49-50页 |
| 1.3.4 高分子前药 | 第50-53页 |
| 1.3.4.1 PEG-药物偶联 | 第50-52页 |
| 1.3.4.2 其他的聚合物-药物偶联 | 第52页 |
| 1.3.4.3 高分子前药纳米粒 | 第52-53页 |
| 1.4 强心甾类固醇活性成分的研究展望 | 第53-54页 |
| 1.5 本论文研究对象、设计思路与构想 | 第54-59页 |
| 1.5.1 论文研究对象的研究现状及立项依据 | 第54-55页 |
| 1.5.2 论文设计思路与构想 | 第55-57页 |
| 1.5.3 本论文所获基金项目支持 | 第57-59页 |
| 第二章 天然产物抗肿瘤活性成分的筛选及其结构分析 | 第59-76页 |
| 第一节 天然产物抗肿瘤活性成分的筛选 | 第59-65页 |
| 1 仪器与试药 | 第59-60页 |
| 1.1 仪器 | 第59-60页 |
| 1.2 试药 | 第60页 |
| 2 试验方法与结果 | 第60-65页 |
| 2.1 MTT法体外抗肿瘤活性评价 | 第60-61页 |
| 2.1.1 药物溶液的配制 | 第60页 |
| 2.1.2 MTT法测定细胞毒性 | 第60-61页 |
| 2.2 北葶苈子中抗肿瘤活性成分的筛选和分离 | 第61-64页 |
| 2.2.1 提取与部位分离及其活性初步评价 | 第61页 |
| 2.2.2 二氯甲烷部位活性成分的分离及其初步活性评价 | 第61-63页 |
| 2.2.3 正丁醇部位活性成分的分离及其初步活性评价 | 第63-64页 |
| 2.3 香加皮中抗肿瘤活性成分的分离和纯化 | 第64-65页 |
| 3 讨论 | 第65页 |
| 4 小结 | 第65页 |
| 第二节 活性成分的结构鉴定及其抗肿瘤活性比较 | 第65-76页 |
| 1 仪器与试药 | 第66页 |
| 1.1 仪器 | 第66页 |
| 1.2 试药 | 第66页 |
| 2 方法 | 第66-67页 |
| 2.1 结构鉴定 | 第66-67页 |
| 2.1.1 ESI-MS、LC-MS分析 | 第66页 |
| 2.1.2 碳谱氢谱分析 | 第66-67页 |
| 2.2 活性化合物的抗肿瘤活性成分评价 | 第67页 |
| 3 结果与讨论 | 第67-75页 |
| 3.1 结构鉴定 | 第67-74页 |
| 3.1.1 化合物 1， 葶苈苷（Helveticoside） | 第67-68页 |
| 3.1.2 化合物 2，伊芙苷（Evonoside） | 第68-70页 |
| 3.1.3 化合物 3，伊芙双苷（Evobioside） | 第70-72页 |
| 3.1.4 化合物 4，杠柳毒苷（periplocin） | 第72页 |
| 3.1.5 化合物 5，杠柳苷元（periplogenin） | 第72-73页 |
| 3.1.6 化合物 6，杠柳次苷（periplocymarin） | 第73-74页 |
| 3.2 体外抗肿瘤活性成分评价 | 第74-75页 |
| 4 总结 | 第75-76页 |
| 第三章 奥曲肽偶联杠柳苷元靶向治疗肝癌的实验研究 | 第76-99页 |
| 第一节 奥曲肽-杠柳苷元偶联物的制备及其体外细胞毒性的评价 | 第77-85页 |
| 1 实验材料 | 第77页 |
| 1.1 仪器 | 第77页 |
| 1.2 试药 | 第77页 |
| 2 试验方法 | 第77-81页 |
| 2.1 酸水解法制备杠柳苷元 | 第77-78页 |
| 2.2 OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT-2S-2PPG的合成 | 第78页 |
| 2.2.1 前体PPG的合成和纯化 | 第78页 |
| 2.2.2 NHS-PPG的合成 | 第78页 |
| 2.2.3 OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT(Lys)-2S-2PPG的合成 | 第78页 |
| 2.3 OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT(Lys)-2S-2PPG的表征 | 第78-79页 |
| 2.3.1 傅立叶红外光谱测定 | 第78-79页 |
| 2.3.2 LC-MS、MS分析 | 第79页 |
| 2.3.3 ~1H-NMR检测 | 第79页 |
| 2.4 细胞培养和细胞毒性试验 | 第79-80页 |
| 2.5 PPG和OCT(Phe)-S-PPG在HepG2细胞中摄取实验 | 第80-81页 |
| 2.5.1 PPG在细胞裂解液中含量测定方法的建立 | 第80页 |
| 2.5.2 PPG和OCT(Phe)-S-PPG在人肝癌细胞株HepG-2 中的摄取。 | 第80-81页 |
| 3 结果与讨论 | 第81-85页 |
| 3.1 XJP中PPG的制备与表征 | 第81页 |
| 3.2 OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT(Lys)-2S-2PPG的合成和表征 | 第81-83页 |
| 3.2.1 S-PPG的合成和纯化 | 第82页 |
| 3.2.2 OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT(Lys)-2S-2PPG的合成 | 第82-83页 |
| 3.3 细胞毒性与细胞摄取 | 第83-85页 |
| 4 小结 | 第85页 |
| 第二节 OCT(Phe)-S-PPG的组织分布和药效学研究 | 第85-99页 |
| 1 实验材料 | 第85-86页 |
| 1.1 仪器 | 第85-86页 |
| 1.2 试药 | 第86页 |
| 1.3 动物 | 第86页 |
| 2 实验方法 | 第86-93页 |
| 2.1 测定小鼠生物样品（血浆和组织脏器）中PPG含量的方法的建立 | 第86-91页 |
| 2.1.1 色谱条件 | 第86页 |
| 2.1.2 杠柳苷元在生物样品中标准溶液的配制 | 第86-87页 |
| 2.1.3 小鼠生物样品处理 | 第87页 |
| 2.1.4 系统性考察 | 第87-91页 |
| 2.2 OCT(Phe)-S-PPG在H_(22)实体瘤小鼠中体内组织分布研究 | 第91-92页 |
| 2.2.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第91页 |
| 2.2.2 动物及药物准备 | 第91-92页 |
| 2.2.3 组织分布实验方法 | 第92页 |
| 2.2.4 小鼠血浆及组织样品预处理 | 第92页 |
| 2.3 OCT(Phe)-S-PPG在H_(22)实体瘤小鼠中药效学研究 | 第92-93页 |
| 2.3.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第92页 |
| 2.3.2 分组及药物处理 | 第92页 |
| 2.3.3 观察指标与取材 | 第92-93页 |
| 3 结果 | 第93-98页 |
| 3.1 组织分布实验结果 | 第93-96页 |
| 3.2 OCT(Phe)-S-PPG对H_(22)实体瘤初步药效结果 | 第96-98页 |
| 4 小结 | 第98-99页 |
| 第四章 奥曲肽偶联杠柳次苷靶向治疗肝癌的实验研究 | 第99-131页 |
| 第一节 酶解法转化杠柳毒苷制备杠柳次苷的条件优化 | 第99-107页 |
| 1 仪器与试药 | 第99-100页 |
| 1.1 仪器 | 第99-100页 |
| 1.2 试药 | 第100页 |
| 2 试验方法 | 第100-103页 |
| 2.1 杠柳次苷的制备工艺 | 第100页 |
| 2.2 杠柳次苷转化率的测定 | 第100-102页 |
| 2.2.1 色谱条件： | 第100页 |
| 2.2.2 对照品溶液的制备 | 第100页 |
| 2.2.3 精密度试验 | 第100-101页 |
| 2.2.4 加样回收率试验 | 第101-102页 |
| 2.2.5 重复性试验 | 第102页 |
| 2.2.6 杠柳次苷的测定 | 第102页 |
| 2.3 蜗牛酶转化杠柳毒苷的单因素考察 | 第102-103页 |
| 2.3.1 酶浓度对转化率的影响 | 第102-103页 |
| 2.3.2 温度对转化率的影响 | 第103页 |
| 2.3.3 pH值对转化率的影响 | 第103页 |
| 2.3.4 底物浓度对转化率的影响 | 第103页 |
| 3 结果 | 第103-106页 |
| 3.1 XJP中PPM的制备与表征 | 第103-104页 |
| 3.2 酶浓度对转化率的影响 | 第104页 |
| 3.3 温度对转化率的影响 | 第104-105页 |
| 3.4 pH值对转化率的影响 | 第105-106页 |
| 3.5 底物浓度对转化率的影响 | 第106页 |
| 4 讨论 | 第106-107页 |
| 5 总结 | 第107页 |
| 第二节 奥曲肽-杠柳次苷偶联物的制备及其体外细胞毒性的评价 | 第107-117页 |
| 1 实验材料 | 第107页 |
| 1.1 仪器 | 第107页 |
| 1.2 实验试剂及试药 | 第107页 |
| 2 试验方法 | 第107-109页 |
| 2.1 S-PPM的合成和纯化 | 第107-108页 |
| 2.2 OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT(Lys)-2S-2PPM的合成 | 第108页 |
| 2.2.1 NHS-PPG的合成 | 第108页 |
| 2.2.2 OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT(Lys)-2S-2PPM的合成 | 第108页 |
| 2.3 OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT(Lys)-2S-2PPM的表征 | 第108-109页 |
| 2.3.1 傅立叶红外光谱测定 | 第108-109页 |
| 2.3.2 HPLC-UV分析 | 第109页 |
| 2.3.3 ~1H-NMR检测 | 第109页 |
| 2.4 细胞培养和细胞毒性试验 | 第109页 |
| 3 结果与讨论 | 第109-116页 |
| 3.1 S-PPM的合成和纯化 | 第109-110页 |
| 3.2 OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT(Lys)-2S-2PPM的合成和表征 | 第110-111页 |
| 3.3 OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT(Lys)-2S-2PPM的合成 | 第111-114页 |
| 3.4 细胞毒性 | 第114-116页 |
| 4 小结 | 第116-117页 |
| 第三节 OCT(Phe)-S-PPM的组织分布和药效学研究 | 第117-131页 |
| 1 实验材料 | 第117页 |
| 1.1 仪器 | 第117页 |
| 1.2 实验试剂及试药 | 第117页 |
| 2 试验方法 | 第117-123页 |
| 2.1 测定小鼠生物样品（血浆和组织脏器）中PPM含量方法的建立 | 第117-122页 |
| 2.1.1 色谱条件 | 第117-118页 |
| 2.1.2 PPM在小鼠生物样品中标准溶液的配制 | 第118页 |
| 2.1.3 小鼠生物样品处理 | 第118页 |
| 2.1.4 系统性考察 | 第118-122页 |
| 2.2 OCT(Phe)-S-PPM在H_(22)实体瘤小鼠中体内组织分布研究 | 第122-123页 |
| 2.2.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第122页 |
| 2.2.2 动物及药物准备 | 第122页 |
| 2.2.3 组织分布实验方法 | 第122页 |
| 2.2.4 小鼠血浆及组织样品预处理 | 第122-123页 |
| 2.3 OCT(Phe)-S-PPM在H_(22)实体瘤小鼠中药效学研究 | 第123页 |
| 2.3.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第123页 |
| 2.3.2 分组及药物处理 | 第123页 |
| 2.3.3 观察指标与取材 | 第123页 |
| 2.3.4 血浆中AST、ALT、ALP的测定 | 第123页 |
| 3 结果与讨论 | 第123-130页 |
| 3.1 组织分布实验结果 | 第123-127页 |
| 3.2 OCT(Phe)-S-PPM对H_(22)实体瘤初步药效结果 | 第127-130页 |
| 4 小结 | 第130-131页 |
| 第五章 氧化-还原感应性PEG化长循环纳米前药的研究 | 第131-152页 |
| 第一节 新型PEG化维生素E-杠柳次苷偶联物纳米粒的制备和表征 | 第132-142页 |
| 1 仪器与试药 | 第132页 |
| 1.1 仪器 | 第132页 |
| 1.2 试药 | 第132页 |
| 2 试验方法 | 第132-134页 |
| 2.1 PPM-S-S-VE的合成、纯化和表征 | 第132-133页 |
| 2.2 mPEG_(2000)-LD的合成、纯化和表征 | 第133页 |
| 2.3 PPM-S-S-VE纳米粒（PSSV-NPs）和mPEG化自组装纳米粒（MPSSV-NPs）的制备 | 第133页 |
| 2.4 PSSV-NPs和PEG化自组装纳米粒的表征 | 第133-134页 |
| 2.5 稳定性试验 | 第134页 |
| 2.6 体外释放 | 第134页 |
| 3 结果与讨论 | 第134-141页 |
| 3.1 PPM-S-S-VE的合成、纯化和表征 | 第134-136页 |
| 3.2 mPEG2000-LD的合成、纯化和表征 | 第136-137页 |
| 3.3 PSSV-NPs和PEG化自组装纳米粒的制备 | 第137-138页 |
| 3.4 PSSV-NPs和MPSSV-NPs的表征 | 第138-139页 |
| 3.5 稳定性试验 | 第139-140页 |
| 3.6 体外释放 | 第140-141页 |
| 4 小结 | 第141-142页 |
| 第二节 MPSSV-NPs的药动学、组织分布和药效学研究 | 第142-152页 |
| 1 试剂与材料 | 第142页 |
| 1.1 仪器 | 第142页 |
| 1.2 实验试剂及试药 | 第142页 |
| 2 试验方法 | 第142-146页 |
| 2.1 药动学研究 | 第142-145页 |
| 2.1.1 色谱条件 | 第142页 |
| 2.1.2 大鼠血浆标准溶液的配制 | 第142-143页 |
| 2.1.3 大鼠血浆样品处理 | 第143页 |
| 2.1.4 系统性考察 | 第143-144页 |
| 2.1.4.1 专属性研究 | 第143-144页 |
| 2.1.4.2 线性关系考察 | 第144页 |
| 2.1.5 尾静脉注射 | 第144-145页 |
| 2.2 纳米前药在H_(22)实体瘤小鼠中体内组织分布研究 | 第145页 |
| 2.2.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第145页 |
| 2.2.2 动物及药物准备 | 第145页 |
| 2.2.3 组织分布实验方法 | 第145页 |
| 2.2.4 小鼠血浆及组织样品预处理 | 第145页 |
| 2.3 纳米前药在H_(22)实体瘤小鼠中药效学研究 | 第145-146页 |
| 2.3.1 H_(22)实体瘤模型建立 | 第145页 |
| 2.3.2 分组及药物处理 | 第145-146页 |
| 2.3.3 观察指标与取材 | 第146页 |
| 3 结果与讨论 | 第146-151页 |
| 3.1 药动学实验 | 第146-147页 |
| 3.1.1 大鼠尾静脉注射给药药动学数据 | 第146-147页 |
| 3.2 组织分布实验结果 | 第147-149页 |
| 3.3 PSSV-NPs和MPSSV-NPs对H_(22)实体瘤初步药效结果 | 第149-151页 |
| 4 小结 | 第151-152页 |
| 全文总结与创新点 | 第152-157页 |
| 参考文献 | 第157-170页 |
| 致谢 | 第170-171页 |
| 攻读博士学位期间已发表或完成的论文 | 第171-172页 |
| 附件 | 第172-179页 |
